NCCN指南解读——非小细胞肺癌术后方案

0 u$ p! S1 H# P. |7 |2 @+ J1 a8 E作者：潜水
* m& L& V2 y! B* n" a% ^: @* A
5 f. s$ ?2 c, Y3 h4 C5 ]2021年12月7日，美国国家综合癌症网络（NCCN）官网发布了2022年第一版非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南，简称为“v1”。
- H; w& `1 R7 Q
2022年3月，又针对此前发布的指南进行了补充、调整，简称为“v2”。本文针对非小细胞肺癌的“v2”指南，在手术后的分期、辅助化疗、放疗靶向等方面进行解读。
0 t) I1 w2 V+ c2 }4 E

1 辅助治疗

未出现淋巴结转移（N0）：

术中病理报告处于ⅠA-ⅡA期的患者，在切缘阴性（R0）的情况下可以进行医学观察。但除ⅠA外，高危患者要进行化疗，并使用奥希替尼（EGFR 19del/L858R）或阿替利珠单抗治疗。

假如患者不幸在术后遇到切缘阳性（R1，R2），则首选再次手术切除，且除ⅠA外均考虑结合化疗。同时结合临床证据考虑是否放疗。

0 K) F+ h( V* Y# n" k; q出现淋巴结转移（N1-N2）：

2 w# k5 Z5 H: Q# C5 g% m4 p) ?ⅡB-ⅢB患者中：切缘阴性（R0）时辅助治疗方案一致，为化疗（1类证据）和阿替利珠单抗，或奥希替尼（EGFR 19del/L858R）。其中ⅢA及以上考虑化疗、放疗。

9 p) E) C1 t. }6 N) o切缘阳性时，ⅡB患者可考虑再次手术切除+放化疗；ⅢA-ⅢB患者则只考虑放化疗，不建议再次手术。
2 }' ~5 v# E1 F$ `4 B& H( R  r2 |

注意：此处奥希替尼作为术后辅助治疗，进一步细化了针对的治疗人群。对于ⅢA（T1-2, N2; T3, N1）和ⅢB（T3, N2）的术后切缘阴性的患者，在使用奥希替尼治疗的基础上，也考虑序贯化疗、放疗作为治疗方案。
0 l9 T5 `1 w' M* i/ b9 D
- o& K" r: T' @& N( G

2 根治性治疗后的监测

Ⅰ-Ⅱ期的手术±化疗患者：

进行相应的病史&体格检查和胸部CT平扫±增强扫描，持续2-3年。之后改为病史&体格检查+低剂量胸部CT平扫，每年一次。
- }+ E2 y/ s2 l
Ⅰ-Ⅱ期放疗，以及Ⅲ、Ⅳ期患者：
0 s6 Z$ G8 N( B
8 c3 w5 t  r5 F: C: c; t. i* O% u进行病史&体格检查和胸部CT平扫±增强扫描，每3-6个月1次，持续3年；之后病史&体格检查和低剂量胸部CT平扫。每年一次。出现残留病灶或异常情况，需要频繁检查。此外，建议患者戒烟并进行相应的药物治疗。

) I2 W0 L. s4 g- E总体检测流程如下图所示：
, L% g+ U$ w2 l* ?* r9 g

图 1 根治性治疗后的监测流程

其中，需要把局部复发和远处转移分开讨论。

: `7 t' ?3 t% h; Y; p2 l1. 局部复发或有症状的局部疾病：
3 G( k+ V# y/ T
支气管内阻塞：激光/支架手术、外照射放疗、光动力治疗的任意组合

可切除的复发：首选再次手术，其次考虑EBRT或SABR

* Q0 j+ W, x0 L纵隔淋巴结复发：未放疗时，考虑同步放化疗放疗过后，考虑全身治疗（见下文）
7 G1 v) P/ q  [' ]' i, a* W
4 E! v6 {! `- [+ i1 v上腔静脉阻塞：考虑同步放化疗、EBRT之一，并结合上腔静脉支架
! i0 Q( t# u) E7 z, S. K
$ A/ s; n# P# @! \( E. a2 v$ X严重咯血：EBRT、激光、手术的任意组合
) d6 p5 M. J7 L2 o% k) Z/ z
, m5 e/ a# u) M8 ]% B2. 远处转移：

局部症状及弥漫性脑转移：均使用姑息性外照射放疗方案

骨转移：需要考虑骨折风险，双膦酸盐或地诺单抗治疗

5 l$ \5 o/ w* q: Y2 E2 [有限转移：脑部转移时，手术±SRS/全脑放疗。胸部转移时，根据分期及淋巴结转移情况，确定手术、放化疗方案。治疗后监测复发情况，并考虑全身治疗（见下文）
" N# Z8 E( Q1 Y3 i
播散性转移：考虑全身治疗（见下文）

3 全身系统性治疗方案

指南针对前文提到的放疗后、局部复发、远处转移的情况，以及晚期转移性疾病，都建议采用全身治疗方案。具体流程如下图：

' H3 e8 l* F6 N1 e: V  @' N同时，指南建议患者戒烟，保持良好生活习惯，并进行综合姑息治疗。

在PD-L1检测中，不同抗体、克隆和平台，存在较强的异质性系列的抗体克隆已经被开发用于IHC的PD-L1检测，部分细胞染色的强度和比例可以比较，有些则不能，删除了既往指南中认为的部分细胞染色的强度和比例可以对等看待的部分，表明该领域尚存在较大异质性。

近年来，多种PD-L1检测手段得到获批，因此，在新版指南中进行了相应的更改，指出PD-L1检测的结果受到不同抗体、克隆以及检测平台的影响，甚至部分免疫检查点抑制剂还需使用特定的PD-L1检测手段。当前，这些已经获批，而非既往指南中潜在的PD-L1检测手段得到了病理学家和肿瘤学家的关注。
; V' O# o* }4 }- M6 ~* [
& Q7 p5 @! ^: d8 _. f当前，部分PD-L1 IHC的克隆已被FDA批准用于特定的适应证，无需再使用多种IHC手段进行检测，前提是此类克隆已经在内部进行过可比性的验证。
4 {2 V* q% i9 a& X/ C
此外，对于ⅠB～ⅢA期NSCLC，准备使用靶向治疗作为辅助治疗手段时，需要事先进行EGFR检测，同时，对于EGFR突变中占比不足10%的少见突变患者，亦在奥希替尼、阿法替尼等治疗中具备治疗反应，因此，亦要进行检测，以便寻找到用药依据。
6 d* _5 p  O$ t1 ~; M
基因突变和PD-L1检测：强推大Panel检测，力争发现更多罕见突变靶点对于晚期或转移性NSCLC，在确定组织学亚型的过程中，既可以使用活组织检查，在不能取到足够样本的时候，亦允许使用血清学的检测。

* W9 w' _7 q2 b* T9 q+ ~在2021 V7版NCCN指南已有的检测结果中，增添了EGFR S768I、L861Q和/或G719X突变，并且将PD-L1从分子标志物的认定更换为了分子生物标志物。
) ]. g  `. y- V8 T; j

4 总结与展望

0 Z2 y- o$ B" Z/ X$ a. x2 i1 y1. 放疗在术后辅助治疗中的地位有所提升
7 Q7 M; }2 `7 Z' G/ j  c4 j
7 Y- w  i2 b, P6 z0 E2 \! z对于ⅢA（T4, N0）的患者，在同步放化疗或化疗后，术后显示切缘为阳性的患者（R1，R2）还需要再次手术。
& y0 }0 N: O1 m
! N6 e0 j1 U; }) d' x. e+ A对于T1-2、T3（除浸润性）、N2淋巴结阳性，M0的患者在进行诱导化疗和/或放疗后未表现出明显进展的患者，可以进行手术和考虑放疗，而对于局部进展的患者，采取放疗（如果适宜）和/或化疗。

" u% v7 m! H& P$ H2. SABR治疗的适应证予以了减少
2 g6 i. a4 d' ]* O# Z! h; I
根据最新版的NCCN指南，SABR治疗的适应证进行了简化，去掉了小肿瘤以及与胸壁距离所对应的SABR放射剂量。
$ N# p4 o; o5 M$ d1 t1 Y8 B: ]9 |1 x
3. 更关注奥希替尼的探索

6 n& Q8 O, }7 C/ i- ?% `3 y对于EGFR突变阳性患者，使用奥希替尼治疗后出现全身多发病灶的患者，应该再次进行活组织检查，不仅是为了排除小细胞肺癌（SCLC）转化，也是为了明确耐药机制。
' h0 a; @' n/ o" g" B
4. 新靶点开始，并增加相关治疗策略
  A% D( C7 A2 R/ G) w. J3 N
随着EGFR S768I、L861Q和/或G719X新靶点的发现，使得针对这些靶点的治疗手段亦被纳入了新版的NCCN指南之中，以期给临床实践带来指导。

& b3 a: Y/ V2 r5. 扩大同步放化疗方案的选择范围
5 \& N5 e2 M4 I% A3 _" |
对于不可切除的体力评分为0～1的Ⅱ/Ⅲ期不可切除的NSCLC，在同步放化疗后未出现疾病进展的患者可以合并免疫治疗，而在原来的指南中对于同步放化疗的周期数还进行了限制，新指南进一步扩大了治疗人群。
* r- n1 n' \- E% S) a
+ s/ ?  }6 \6 K1 m* o8 }) u

参考文献

[1]2022.V3版《NCCN肿瘤学临床实践指南：小细胞肺癌》
, }5 k' b  {" S8 S" {
[2]2021.V3版《NCCN肿瘤学临床实践指南：小细胞肺癌》

* I) l" K# ?  V% {4 M$ Z) I[3]Horn Leora,Mansfield Aaron S,Szczęsna Aleksandra et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.[J].N Engl J Med,2018,379:2220-2229.

: G# l! |2 J3 g) x' Y1 \  X[4]Ready NE,Ott PA,Hellmann MD,et al.Nivolumab monotherapy and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small cell lung cancer:results from the CheckMate 032 randomized cohort.J Thorac Oncol 2020;15:426-435.

[5]Chung HC,Piha-Paul SA,Lopez-Martin J,et al.Pembrolizumab after two or more lines of prior therapy in patients with advanced small-cell lung cancer(SCLC):Results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies.2019 AACR Annual Meeting.Abstract CT073.Presented April 1,2019.
; W% o; ^% H) G3 }- b