肿瘤疫苗不防癌？却管PD-1耐药？

6 @& d4 r; |: K7 n4 q

作者：淼淼

5 S& C9 c* i, Q- D

随着时代发展，抗肿瘤理念和手段都在不断进步。最初的手术、放疗、化疗等手段都是一种治疗方式对应大部分患者，属于“粗犷式的治疗”，这些传统治疗手段都是通过外部手段杀死肿瘤细胞，对于晚期转移性癌症疗效较差，且可能伤及正常组织细胞。所幸后来，以这种药物对应一小部分患者的治疗手段的靶向治疗为开端的精准治疗终于到来。

近年来，肿瘤免疫治疗应用取得了显著进展，特别是抗PD-1/PD-L1单克隆抗体已经在超过15种类型癌症中显示了临床效益。由于免疫治疗时是通过调动宿主的免疫反应发挥抗肿瘤作用，因此具有见效快、缓解期长、对转移性癌症有效，且较少伤及正常组织细胞等优点。

3 @  _8 \+ d& {( m; @

但由于许多实体肿瘤都存在免疫抑制，会通过多种耐药机制来规避免疫应答，这就导致在某些实体瘤中PD-1/PD-L1抗体药物的整体应答率较低。此外，由于肿瘤的异质性，许多患者都会在使用一段时间后出现耐药（包括原发性和获得性耐药）复发，这样就会严重影响到患者的生存周期，令免疫治疗的效果大打折扣。

, _) R8 R% W! }0 @  A9 \

因此，寻找能够有效延缓耐药或者能够减少肿瘤细胞免疫抑制的方法就成了科学家们研究的重点。

在今年的WCLC大会上，一款PD-1 嵌合B细胞肽表位疫苗IMU-201 (PD1-Vaxx)引起人们的注意，它能够通过诱导体内产生能阻断PD-1信号传导的多克隆抗体，从而产生类似免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用。并且诱导记忆T和记忆B细胞反应，减少肿瘤细胞的免疫逃逸和免疫抑制。

IMPRINTER研究是一项正在进行的开放标签剂量递增研究，这项试验选取了单一疗法（I期）或联合阿替利珠单抗（Ib期）治疗有PD-L1表达，既往接受过免疫抑制剂治疗，但发生疾病进展的非小细胞肺癌患者作为研究对象。

0 c( |+ W. `2 l. t, c7 U& b

在试验的Ⅰ期阶段， IMU-201 10 μg剂量组、50 μg剂量组和 100 μg剂量组各招募4 例患者，全部未观察到剂量限制性毒性。

& {" s3 p) r- K- ?7 e$ o

在10μg/剂量组中，一名患者达到了完全缓解，一名患者达到了病情稳定；在50μg/剂量组中，4名患者达到病情稳定；在100μg/剂量组中，一名患者达到部分缓解，两名患者达到病情稳定。

此项研究Ⅰ期结果已经显示了初步的安全性和疗效，所以之后将进入Ib期试验，评估IMU-201与阿替利珠单抗联合使用的疗效。

看到这里时候，应该有很多病友可能会就会有此存在疑问了，疫苗不是用来预防疾病的吗？怎么看起来像是治病的了？确实，像我们小时候打的乙肝疫苗、卡介苗都是“预防性疫苗”。但肿瘤疫苗与普通疫苗不同，它是可以诱导产生对特定肿瘤具有免疫力的疫苗。

2 d# R# Y2 }  M3 u6 @/ O

肿瘤疫苗通常是含有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞或碎片或片段。进入人体后，这些细胞碎片可激活人体自身免疫，诱发特异性免疫反应，克服特定肿瘤的免疫抑制状态，是一种主动免疫治疗方法。

9 U4 G7 r& F7 L# w! M  P" m3 g

目前在研的肿瘤疫苗包括DC细胞疫苗、DNA疫苗、核酸类疫苗以及多肽疫苗等多种类型。

, H8 k4 l) {) [& D5 Q  f

肿瘤疫苗类型及其作用范围

（DC：树突状细胞；TAA：肿瘤相关抗原；iPSCs：诱导性多能干细胞）

其中，与其他类型的疫苗相比，核酸类疫苗中的mRNA疫苗的免疫原性更强，进入体内可以同时引起人体的体液免疫和细胞免疫，且佐剂也可以诱发先天免疫反应。更重要的是，作为一种单链核酸，mRNA合成更加简单快速，并且也没有改变宿主基因组的风险，可以在发挥作用后很快降解，对人体的毒副作用更小。

7 i% f  x' ?& E' o

那为什么看起来肿瘤疫苗这么好，以前却没怎么听说用过这种治疗方法呢？

其实美国 FDA 曾经在2010年批准过一款用于治疗前列腺癌的肿瘤疫苗 Provenge，然而昂贵的疫苗费用和仅仅延长 2 ~ 4 个月的癌症患者生存期使该疫苗未能推广应用。而mRNA肿瘤疫苗也从 2015 年就已经开始向临床转化，但是由于 mRNA 疫苗其安全性和实用性的问题，直到新型冠状病毒 mRNA疫苗取得成功，其安全性和有效性才获得了科学界和产业界的认可。

目前正在进行临床试验阶段的部分 mRNA 肿瘤疫苗

MAGE-C1：黑色素瘤相关抗原 -C1；NY-ESO-1：纽约食管鳞状细胞癌 1；Neo-Ag：新生抗原；KRAS：鼠类肉瘤病毒癌基因

# i" L- a$ a4 U) [2 f$ e3 ~$ O! S

前不久，BioNTech公司创始人Uğur Şahin和Özlem Türeci夫妇二人在接受BBC采访时表示，“基于mRNA技术的癌症疫苗最快可能在2030年前问世。”肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，我们可以期待一下未来几年将迎来飞速发展，为广大肿瘤患者带来福音。

) B/ @- t$ B8 y9 y5 K. i

参考文献

[1] Guo L, Overholser J, Darby H, et al. A newly discovered PD-L1 B-cell epitope peptide vaccine (PDL1-Vaxx) exhibits potent immune responses and effective anti-tumor immunity in multiple syngeneic mice models and (synergizes) in combination with a dual HER-2 B-cell vaccine (B-Vaxx)[J]. Oncoimmunology, 2022, 11(1): 2127691.

[2] 李典.免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制与治疗策略的研究进展[J].中外医疗,2021,40(17):195-198

[3] 黎钰欣,金风.基于免疫检查点PD-1的肿瘤免疫耐药机制及耐药后再治疗的策略[J].肿瘤防治研究,2022,49(6):546-551Laeufle R.,Richardson G.,Park J.J.W.,Gutierrez M.,Boyer M.,Carbone D.,Savvides P.,Bekaii-Saab T.,Kaumaya P.,Phan T.,Ede N.,Chong L.,Nixon B.,Good A.. 1367TiP IMPRINTER: An open label, multi-center, dose escalation/expansion, phase I study of IMU-201 (PD1-Vaxx), a B-cell immunotherapy, in adults with non-small cell lung cancer[J]. Annals of Oncology,2021,32(S5).

3 N3 ?% ~' a8 x, l
9 ^0 F: Q- y# N

往期回顾丨淼淼的其他精彩文章

介入治疗在肺癌中的应用

AACR速递， EGFR四代药物有哪些？

AACR大会落幕，有哪些新药值得我们关注？

细说胸腺法新，是不是真的“高价无效”？

2022 ELCC：奥希替尼新辅助治疗再添新数据