默克首创PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）能领衔黑色素瘤市场吗？

药源刚刚讨论过，PD-1抑制剂的横空出世对黑色素瘤乃至整个抗肿瘤药物的开发有着深远的影响。默克和施贵宝的投资力度、开发策略、临床设计、以及上市申报都堪称完美，成为现代新药开发的金标。施贵宝的PD-1抑制剂nivolumab（商品名：Opdivo）率先在日本上市，用于治疗晚期黑色素瘤。默克的pembrolizumab（商品名：Keytruda）是在美国第一个上市的PD-1抑制剂，治疗已经接受过ipilimumab治疗但仍有进展，或对ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。Keytruda从招募第一个受试者到获得PDA的加速批准仅仅花费了3年左右的时间，按照福布斯Matthew Herper的话说“如果再有人向你说因监管复杂导致抗癌药的审批总是缓慢、艰难的话，默克的pembrolizumab就是一个反证”。

我们也多次讨论过，现代制药工业me-too类药物的开发在多数疾病领域渐渐失去竞争力，大多数制药巨头主要的研发投入逐渐向具有突破性的新疗法倾斜。比如默克花重金确保pembrolizumab走在PD-1开发的前列，其研发总监Roger Perlmutter甚至要求手下的项目团队解释为什么把预算韵给其它新项目，而不是继续追加pembrolizumab的投入。结果是pembrolizumab果真在美赢得首创PD-1抑制剂地位。那么这是否说明Keytruda能保持在黑色素瘤疾病领域的领先地位，和其它同类产品相比赢得主要的销售份额呢？下面作者以美国黑色素瘤市场为例，简单介绍现行黑色素瘤的标准疗法，解释Keytruda和现行标准相比的优势和潜力所在，并分析和其它在研产品相比的竞争力。

黑色素瘤（melanoma）在中国很罕见，即使在美国也是较少见的一类皮肤癌。黑色素瘤恶性较高，如果发现得晚死亡率非常高。据保守估算，美国2014年新增黑色素瘤病例大约7万6千人，死亡人数估计9710人。而且黑色素瘤的发病率继续攀高，增幅尤其在男性中居所有癌症发病率之首。与其他恶性肿瘤一样，黑色素瘤的预后取决于初始诊断时的分期，其中局部型（AJCC Ⅰ或Ⅱ期）在美国新诊断患者中占82-85%、区域转移型（AJCC Ⅲ期）占10-13%、远程转移（AJCC Ⅳ期）的患者占2-5%。肿瘤厚度小于1毫米的局部型病变患者预后良好，5年生存率的患者数超过90%。但远程转移黑色素瘤患者的预后非常低，长期生存率通常小于10%。当然也不排除一些患者因生物学特性独特而进展缓慢的个案。

在2011年之前，早在1975就获得美国FDA批准上市的老药—达卡巴嗪（Dacarbazine）化疗是治疗转移性黑色素瘤的主要手段。达卡巴嗪是DNA烷基化类细胞毒素，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率只有36%。自2011年以来，美国FDA在Keytruda之前批准了ipilimumab（2011）、聚乙二醇干扰素α-2B（2011）、vemurafenib（2011）、dabrafenib（2013）、和trametinib（2013）等5个黑色素瘤新药上市，明显改善了黑色素瘤的治疗现状。其中施贵宝的Yervoy（通用名：ipilimumab）是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的单克隆抗体，虽然Yervoy和达卡巴嗪相比的应答率改善不大，但能明显改善患者的总生存期。Zelboraf（通用名：Vemurafenib）和Tafinlar（dabrafenib）是小分子BRAF抑制剂，能把BRAF V600基因突变患者的应答率提高到百分之五十以上，总生存期也有所延长。Mekinist（通用名：trametinib）是首创MEK抑制剂，虽然Mekinist单药治疗的应答率只有22%，但Tafinlar和Mekinist的复方组合能把应答率提高到67%，在今年1月获得FDA的批准上市。但遗憾的是采用后三种小分子抗肿瘤药治疗后通常产生耐药性。下表列出NCCN最新版（2014年第4版）指南治疗转移性或不可手术的黑色素瘤患者的优选和替代系统治疗方案。

表1、NCCN最新版（2014年第4版）指南治疗转移性或不可手术的黑色素瘤患者的系统疗法。

治疗方案	用药方案（商品名）	作用机理	适用范围	备注	参考文献
优选方案	Ipilimuab(Yervoy)	CTLA4抑制剂	野生型或BRAF基因突变型	Ipilimumab能导致免疫介导的并发症。未出现严重系统毒性以及临床应答后复发，或病情稳定3月后进展的患者可再次使用。	1
优选方案	Vemurafenib(Zelboraf)	BRAF抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。Vemurafenib能引起包括皮肤鳞状细胞癌、极端光过敏等皮肤并发症。患者给药后必须定期接受检查并报告其它不良反应。	2
优选方案	Debrafenib(Tafinlar)	BRAF抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。Dabrafenib能引起复发性高烧，出现后立即停止用药并使用乙酰氨基酚或NSAIDs等退烧药缓解。Dabrafenib还能引起角化棘皮瘤、早期的鳞状细胞癌、和微弱的光敏感。患者给药后必须定期接受健康检查并报告其它包括关节肿胀和疼痛等不良反应。	3
优选方案	Debrafenib和trametinib复方组合	BRAF和MEK抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。和dabrafenib单药治疗相比，dabrafenib和trametinib联合治疗在早中期临床研究中改善无进展生存期（PFS），但对总生存期的影响没有确定。联合用药和单方治疗相比皮肤毒性降低。	4
优选方案	高剂量IL-2	化疗方案	野生型或BRAF基因突变型	高剂量IL-2不适用脏器功能贮备不足、性能较差、未治疗或表现活性症状的脑转移患者。对于脑转移灶较小或没有瘤周水肿的患者，IL-2治疗可以考虑。多药联合以及高剂量IL-2的应用十分复杂，可引起严重的毒性反应，需要在有经验的临床医师指导下进行治疗。	5
优选方案	临床实验	不详	不详	不详
其他方案	Trametinib(Mekinist)	MEK抑制剂	B-RAF基因V600突变	仅适用于采用FDA或CLIA认证的伴随试剂盒检测B-RAF基因V600突变的患者。Trametinib单药治疗不适用之前使用BRAF抑制剂治疗但有进展的患者。适用BRAF突变但对其它BRAF抑制剂不耐受的患者。	6
其他方案	伊马替尼	BCR-abl抑制剂		到目前为止美国FDA批准了伊马替尼的10种适应症，但不包括黑色素瘤	7
其他方案	替莫唑胺	化疗方案		尽管还没有得到批准，但替莫唑胺经常被医生用于治疗脑转移的黑色素瘤患者。	8
其他方案	达卡巴嗪	化疗方案	野生型或BRAF基因突变型	转移性黑色素瘤	9
其他方案	Albumin-bound paclitaxel	化疗方案		nab-paclitaxel	10
其他方案	Paclitaxel	化疗方案			11
其他方案	Paclitaxel + 顺铂	化疗方案			13
其他方案	达卡巴嗪或替莫唑胺为基础的联合方案	化疗方案	野生型或BRAF基因突变型	包括顺铂和春花碱加或不加IL-2，α-IFN），多药联合以及高剂量IL-2的应用十分复杂，可引起严重的毒性反应，需要在有经验的临床医师指导下进行治疗。	12

自9月4日Keytruda在美国获得批准上市以后，转移性黑色素瘤的系统治疗显然又发生了变化，尽管这个变化还没有反映在最新版的NCCN指南上。下图简单阐明转移性黑色素瘤治疗的最新治疗流程。

预计2014年新诊断的7万6千黑色素瘤患者中大约有1万患者是转移性的，其中野生型或带有BRAF V600基因突变的患者大约各占一半。经FDA或CLIA认证试剂盒检测有BRAF V600基因突变患者的优选方案有Zelboraf、Tafinlar和Mekinist复方组合，并且包括和Yervoy的联合治疗。野生型患者的一线疗法主要有Yervoy，包括有或没有后续的化疗。Keytruda作为二线或三线疗法被批准用于治疗已经接受过ipilimumab治疗但仍有进展，或对BRAF V600基因变异的患者依序经过BRAF抑制剂和ipilimumab治疗但显示耐药的患者。据Leerink估计，根据默克每位患者每月12500美元的价格，Keytruda的年销售额预计在1亿4千万美元左右。

虽然nivolumab（商品名：Opdivo）直到明年夏天才能获得FDA的上市许可，但有望允许作为一线用药使用，占据上图Yervoy的位置或者和Yervoy联合使用。而2013年Yervoy的全球销售额高达5.77亿美元。也就是说Opdivo虽然未能作为首创PD-1抑制剂上市，但适用范围的起点超过Keytruda。当然，Keytruda作为率先上市的PD-1抑制剂，医生对那些的严重患者也会考虑优先采用Keytruda治疗（off-label use），有时这部分的销售额也会很高，增加了了Keytruda的市场份额。

目前Opdivo在日本的售价是每位患者每年14万3千美元，一些分析人士指出如果Opdivo明年在美上市，售价会略低于目前在日本的价格，大约每年11万美元左右。如果Opdivo上市后能迅速取代Yervoy，处方数有望超过2000，这样在美国的年销售额即将超过2亿美元。当然Opdivo是否能赶超Keytruda还取决于后者开发作为一线用药的进度，无论如何默克为Keytruda所做的努力已经得到回报，至少已经获得能和最初领先的PD-1抑制剂nivolumab市场上一决雌雄的本钱。


参考文献：
1、 （i）Margolin K, Ernstoff MS, Hamid O, et al. Ipilimumab in patients with melanoma and brain metastases: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:459-465. (ii) Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of Immune-Related Adverse Events and Kinetics of Response With Ipilimumab. J Clin Oncol 2012. (iii) Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Eng J Med 2010;363:711-723. (iv) Robert C, Thomas L, Bondarenko I, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
2、 （i）Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, et al. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med 2012;366:707-714. (ii) Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;2507-2516.
3、 Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAFmutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358-365.
4、 Flaherty KT, Infante JR, Daud A, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations. N Eng J Med 2012;367:1694-1703.
5、 (i) Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin 2. JAMA 1994;271:907-913. (ii) Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993. J Clin Oncol 1999;17:2105-2116. (iii) Atkins MB, Kunkel L, Sznol M, Rosenberg SA. High-dose recombinant interleukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survival update. Cancer J Sci Am 2000;6 Suppl 1:S11-14. (iv) Smith FO, Downey SG, Klapper JA, et al. Treatment of metastatic melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res 2008;14(17):5610-5618.
6、 Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved Survial with MEK Inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Eng J Med 2012;367:107-114.
7、 Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok, JD, et al. KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 2011;395:2327-2334.
8、 Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000;18:158-166.
9、 Serrone L, Zeuli M, Sega FM, et al. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000;19:21-34.
10、 Hersh EM, O'Day SJ, Ribas A, et al. A phase 2 Clinical trial of nab-Paclitaxel in previously treated and chemotherapy-naïve patients with metastatic melanoma. Cancer 2010;116:155-163. (ii) Kottschade LA, Suman VJ, Amatruda T, et al. A phase II trial of nab-paclitaxel (ABI-007) and carboplatin in patients with unresectable stage iv melanoma: a north central cancer treatment group study, N057E(1). Cancer 2011;117:1704-1710.
11、 Wiernik PH and Einzig AI. Taxol in malignant melanoma. J Natl Cancer Inst Monogr 1993;15:185-187.
12、 (i) Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alfa, and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1998;16:1752-1759. (ii) Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20:2045-2052. (iii) O'Day SJ, Boasberg PD, Piro L, Kristedja TS, et al. Maintenance biotherapy for metastatic melanoma with interleukin-2 and granulocyte macrophagecolony stimulating factor improves survival for patients responding to induction concurrent biochemotherapy. Clin Cancer Res. 2002(9):2775-2781. (iv) Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, Wheatley K. Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a metaanalysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 2007 25(34):5426-5434. (v) Atkins MB, Hsu J, Lee S, et al. Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the eastern cooperative oncology group. J Clin Oncol 2008 Dec 10; 26(35):5746-5754.
13、 (i) Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer. 2006;106(2):375-382. (ii) Agarwala SS, Keilholz U, Hogg D, et al. Randomized phase III study of paclitaxel plus carboplatin with or without sorafenib as second-line treatment in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 2007;25(18_suppl):8510. (iii) Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, et al. Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel as second-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma. J Clin Oncol 2009;27:2823-2830. (iv) Flaherty KT, Lee SJ, Schuchter LM, et al. Final results of E2603: A double-blind, randomized phase III trial comparing carboplatin. (C)/paclitaxel (P) with or without sorafenib (S) in metastatic melanoma. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2010. 28suppl; abstr):8511.


source: http://yypharm.cn/news/yibanxinwen/2014-09-09/815.html