PD-1对肝、胃、肠和胰腺肿瘤的试验进展

消化道肿瘤主要是胃、喷门肿瘤、食道肿瘤、直肠、结肠肿瘤。特性是恶性程度高和异质性强。尽管近年来的在治疗方面有了不少进展，但总的说来，消化道肿瘤病人尤其是晚期病人的预后仍然是令人失望的。

近来在免疫检查点治疗(Immune checkpoint therapy)方面的一系列令人鼓舞的进展和结果也给消化道肿瘤免疫治疗带来了全新认识和希望 。

免疫系统是非常复杂的机体防御体系，包括识别／甄别、激活、沟通协调、攻击、调节／抑制、修复、记忆等等。在一定程度上免疫反应也可以伤害人体成为‘双刃剑’——这一点是普遍被认识的。

就今天的认知而言，理论上免疫系统是能识别肿瘤细胞特异肿瘤抗原而予以攻击的，但肿瘤往往可以利用免疫系统的调节抑制功能而令免疫系统‘不作为’（如假CTLA－4与CD80/CD86的结合和PD－L1/2与PD－1的结合抑制阻断T细胞活化），从而规避免疫系统的有效攻击。而这些能在免疫系统中起到调节（上调或下调）的分子就称之为免疫检查点（immune checkpoint）。抗CTLA－4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）联合抗PD-1抗体纳武单抗（Nivolumab，常说的Opdivo） 和Pembrolizumab(常说的Keytruda)等通过阻断其与配体的结合解除对活化T细胞的抑制，从而激活抗肿瘤的程序和功能。

MSI（微卫星不稳定）在消化道肿瘤的形成发展中占有重要的地位。MSI肿瘤是由MMR（错位配对修复基因）的基因变异／缺失（deficiency)或基因甲基化而造成的功能缺失而导致。这类MSI肿瘤具大量基因突变，因而也产生大量肿瘤特殊抗原。这些肿瘤特殊抗原往往被T细胞所识别为‘异体’而启动免疫清除机制。

PD－1抗体在肠癌中的表现
Pemgrolizumab（Keytruda）在消化道肿瘤中的治疗作用的报道是针对MSI（MMR－D）人群的
（1）在 MMR-D的肠癌患者中有效率为40%，
（2）在MMR－D非肠癌患者中有效率为70%，
（3）在MMR-P（proficiency，无缺失）的肠癌患者中有效率为0%。
在无疾病进展和总生存上也有着明显的区别 (P<0.001, P＝0.03)。近期的另一临床研究结果显示在MMR－D的肠癌患者中，将抗PD－1抗体Nivolumab与抗CDTA -4抗体Ipilimumab结合可以进一步提高疗效。

这些结果在揭示了免疫检查点抑制剂在肠癌中的治疗效果的同时，也告诉我们一个不容忽略的重要事实，那就是有效者都为MSI（MMR－D）患者。然而MSI（MMR－D）在所有肠癌中的比例仅为5-10%左右。另外，在治疗中的获益也非‘无限’的。

PD-1抗体在胃癌中的研究
癌症基因图谱研究 (TCGA) 将胃癌分为四型包括EB病毒（Epstein Barr Virus ［EBV］）感染相关、MSI相关、染色体不稳定和基因稳定型。其中EB病毒（Epstein Barr Virus ［EBV］）感染相关的及MSI相关的亚型与肿瘤的免疫原性较相关，而TGCA结果显示 EB病毒感染相关亚型有 9p24.1倍增而上调 PD-L1 和PD-L2的表达。目前早期抗PD－1抗体 Nivolumab or Pembrolizuma的临床研究都显示其在中晚期胃及食道癌中的一定疗效，数据提示疗效与PD－L1 的表达水平有一定的相关性。具体结果还有待从目前在进行的以及将要进行的临床II／III期研究中得到证实。

PD-1抗体在肝癌中的研究
肝脏本身处于相对免疫抑制的微环境中，PD－1 在肝窦内皮细胞和库普弗（kupffer cell)上表达。同时肝癌的发生发展与病毒性肝炎以及其他免疫机制密不可分。免疫检查点相关的分子蛋白因子理应在肝癌的形成和进展中起到一定作用。目前早期抗PD－1抗体 Nivolumab 的临床试验提示抗PD－1 在治疗肝癌中有让人期待的效果，包括乙型肝炎、丙型肝炎或酒精相关的肝癌病人。进一步的临床II和III期研究在期待中。

PD-1抗体在胰腺癌中的报告
到目前为止，还没有免疫检查点抑制剂无论是抗CTLA－4或抗PD－1／PD－L1抗体在胰腺癌中有效的报道和证据。具体机制仍不清楚，也许与胰腺癌所特有的生物学和微环境相关。


临床研究者又必须时刻关注新的动向，例如近期有报道提示抗PD－1抗体与MEK抑制剂的结合在对Kras的肠癌也许有新的意义。总的来说，免疫检查点抑制剂在肿瘤包括消化道肿瘤治疗上的进展让我们有了新的方法手段和新的希望，但我们一定要清醒地认识到肿瘤免疫治疗还仅仅是开始，还有一个认识理解的过程。

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