免疫药物PD-1耐药后肿瘤患者还能怎么办

这两年免疫药物PD-1抗体风生水起，短短一年半的时间已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、头颈部鳞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，而且还在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的效果。

各种研究显示单独使用PD-1免疫药物治疗的有效率（无论是纳武单抗还是派姆单抗）都只在10%-50%不等，但是治疗有效的病人，疗效大多可以长期保持。统计显示已经有病人维持了5年、甚至10年!简单的一句夸张的话就是虽然有效率不高，但是有效了就停不下来。实际上也不尽然，PD-1抗体在欧美最早启动临床试验是2006年，随后陆陆续续有数万患者接受了PD-1免疫治疗。这些病例的跟踪得出的结论是：PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了耐药，癌症有了复发。

发现的PD-1耐药的原因
　　2016年初《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路TIM-3。PD-1抗体之所以有效，是因为药物识别出了人体免疫系统的突变基。但是，肿瘤细胞在竞争中不会束手就擒，PD-1这个伪装被发现了，换个新的身份继续躲避免疫系统的追击。比如TIM-3。

　  另外一份在医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。人体免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：第一步是发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、第二步是调遣免疫细胞到肿瘤身边(免疫浸润)、第三步是免疫细胞杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过使用不同证件信息来欺骗免疫系统，达到逃生的目标（不受免疫细胞控制在人体内自由的破坏）——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了。

　  还有一个渠道是出在PD-1抗体药物生产方面，并不能做到人源化，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。
   以上不同的研究的结论就是PD-1耐药的机制远远不止一个，现在只是发现的几种可能也只是很少的一部分。由此可以证明PD-1也是会出现耐药的。

PD-1免疫药物耐药后有六个办法
1.再次活检，分析原因，对症下药。如果条件允许，鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因；一旦耐药的原因被分析清楚，就有可能有新的解决办法。比如如果是TIM-3扩增导致的耐药，可以考虑TIM-3的抑制剂。PD-1抗体联合TIM-3抑制剂的临床试验陆陆续续开始；如果是JAK2突变导致的耐药，事实上已经有不少种类的JAK2抑制剂，目前也有在临床试验中的。

2.联合放疗。2015年4月，顶尖学术杂志《nature》发文报道，放疗可以和PD-1抗体联合使用，释放抗原，发挥协同作用。在小鼠模型中，原本对PD-1抗体耐药的老鼠，加了放疗以后，可以再次对这类药物敏感。对于病灶比较局限、骨转移、脑转移的患者，尤其可以考虑。

3.联合外科治疗。如果复发或进展的病灶比较局限，患者一般情况好，脏器功能正常，其他治疗又无效，可以考虑外科手术处理。比如单发的肺转移、单发的脑转移、单发的肝转移等。这种方法感觉只是适合很少的部分，因为逻辑上说往往早期的更适合外科治疗，而使用PD-1的往往是晚期患者。这个要看患者的具体情况才能定了。

4.联合化疗。药物耐药的原因如此复杂，化疗是一种相对原始、简单粗暴的老办法，也就是不管你是什么机制耐药的肿瘤细胞，化疗就是开着轰炸机，不加选择地狂轰滥炸一番;既能相对较快地减轻瘤负荷，又能释放新的抗原，理论上讲，可以试一试。但是，正因为是不加选择地狂轰滥炸，多多少少也会误伤免疫系统;因此，国内外专家普遍认为，可以用较低剂量或者较少疗程的化疗试一试，然后继续使用PD-1抗体等新药，有患者可以重新获得疾病缓解。注意：并不是把PD-1和化疗连在一起同一天打，这样的联合副作用不小。实际上选择PD-1的一部分患者就是想避免化疗，这个结果有点无语了。

5.联合CTLA-4抗体。PD-1抗体联合CTLA-4抗体已经在美国批准用于恶性黑色素瘤的治疗。两药联合用于非小细胞肺癌，在小样本 (13例)研究中，有效率最高可以达到92%。但是CTLA-4毒副作用较大，需要仔细权衡利弊，并没有直接的数据支持联合可以抵抗耐药。而且从费用上说CTLA-4抗体并不会比PD-1抗体低，这么联合使用的经济负担相当大。

6.如果明确肯定是由于“抗抗体”导致的耐药，可以尝试换一种PD-1抗体。目前市场上已经批准的PD-1抗体有2种（纳武单抗和派姆当康）、PD-L1抗体有1种（阿特珠单抗），还在做临床试验的PD-1抗体有几十种。能明确是由于药物生产造成的耐药，可以换一个药物试一试。

虽然现在国内的患者才刚刚开始接触PD-1的治疗，而且是很少的群体，但是有些事情一定会出现，没有必要过多的担心。医学界已经未雨绸缪研发新的药物了，而且泰和国际认为人类已经总结出很多对付肿瘤方法，组合使用也会更有效。

有关PD-1药物的使用和治疗问题，请与新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室联系：40000-77672