文. 徐小倩
金秋十月不只有国庆、中秋佳节,还是国际乳腺癌防治宣传月,旨在呼吁全社会关注女性健康、关注乳房健康,对乳腺疾病早发现、早预防、早治疗。作为女性肿瘤疾病的高发癌症,乳腺癌,俨然已成为影响女性生活的头号杀手。据统计,全球每年大约有200万女性患有各类乳腺疾病,每26秒就有一名女性,被诊断出患乳腺癌,几乎每1分钟有一名女性,死于乳腺癌。
近年来, 肿瘤的免疫治疗已成为继手术治疗、放化疗、靶向治疗之后的又一有效的治疗方法。目前,以PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂,已被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症的治疗,近期也有研究表明TNBC相比其他乳腺癌亚型更有可能从免疫治疗中获益。
TNBC免疫治疗的先行者是明星药物——帕博利珠单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda,俗称K药),其是最早在欧洲药品管理局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)获批的PD-1抑制剂,也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。让我们回顾下K药单药治疗晚期TNBC的I期、II期和III期临床研究结果:
免疫单药治疗临床试验
图片来源于JNCCN
5 T6 c4 D f$ K“与爱”说:
i$ M8 y( [3 u( [8 ?, J d由以上KEYNOTE研究I、II、III期逐步深入的试验结果可知,单一免疫检查点抑制剂的治疗效果并不令人满意,仍需要进一步探索新的治疗策略。近年来,研究者提出阿特珠单抗(Atezolizumab,商品名Tecentriq,俗称T药)与化疗药物的联合治疗方案,并开展了多项临床研究,IMpassion130研究中,T药+白蛋白紫杉醇方案显示出显著的PFS获益,且该方案已被FDA批准用于TNBC治疗;IMpassion131研究中,T药+紫杉醇方案PFS值未达到统计学意义,且被FDA警告不可用于TNBC的治疗。几字之差的药物组合疗效竟大相径庭,正确理解这两项TNBC免疫治疗领域的重磅研究也显得尤为重要。
! V9 i# J: q% J6 H# h5 B; c0 U图片来源于FDA
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联合治疗之”阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇”
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研究设计
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IMpassion130是一项随机、安慰剂对照、双盲的III期研究,旨在评估阿特珠单抗(T药)联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可手术的局部晚期TNBC的疗效和安全性。共纳入符合条件患者902例,按照1:1随机接受一线T药联合白蛋白紫杉醇治疗,对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗,直至疾病进展或毒性不能耐受。研究的主要终点为所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
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IMpassion130研究设计
图片来源于 Lancet Oncol
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研究结果
" g0 ?/ f8 k9 V$ ?0 g2 e* y: A8 x, h数据分析截止至2019年1月2日,T药组的中位随访时间为18.5个月,安慰剂组的中位随访时间为17.5个月。两组的中位 OS 分别是 ,T药组21个月 vs 安慰剂组18.7 个月(HR 0.86,95%CI 0.72-1.02,P= 0.078);PD-L1 阳性患者中,T药组25个月 vs 安慰剂组18个月(HR 0.71,95%CI 0.54-0.94)。
- Z: X0 z! N2 U8 ~+ z7 S& K" W两组的中位 PFS 分别是,T药组 7.2个月vs 安慰剂组5.5个月(HR 0.80,95% CI 0.69–0.92,P=0.0021);PD-L1 阳性的患者中,T药组 7.5 个月vs 安慰剂组5.3 个月(HR 0.62,95% CI 0.50–0.80,P<0.001)。
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最常见3-4级不良反应是中性粒细胞减少缺乏,周围神经病变,以及疲劳。T药组发生2例治疗相关死亡事件,分别与T药导致的免疫性肝炎及白蛋白紫杉醇导致的感染性休克相关,对照组有1例因肝衰竭死亡。
5 Q$ V& T( ?+ O6 V) l" l“与爱”说:
% D" _' s1 V$ `* `9 Q从试验结果可知,无论是意向治疗人群还是PD-L1表达阳性人群,均能从阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合治疗方案中获益,且PD-L1阳性患者获益更显著,中位OS提高了7个月之多(25个月vs18个月)。此研究为TNBC治疗策略的突破奠定了基础,为TNBC患者带来了新的曙光。基于IMpassion130研究结果,NCCN将阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇方案写入了2019年第一版NCCN指南,FDA也批准将该方案用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗,自此阿特珠单抗成为了第一个被批准用于乳腺癌的免疫治疗药物。
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联合治疗之”阿特珠单抗+紫杉醇”
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IMpassion131研究是一项多中心、随机、双盲研究,旨在评估阿特珠单抗(T药)与紫杉醇联合使用在先前未经治疗、无法手术、局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。
4 O s& `: o) }/ g! V6 i" g, M该研究共纳入651人,按2:1的比例随机分配接受T药或安慰剂加紫杉醇治疗。研究的主要终点是意向治疗人群(ITT)与PD-L1阳性人群的PFS,次要终点包括ITT和PD-L1阳性群体的OS、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。
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最终结果显示,在PD-L1阳性患者群体中,与安慰剂+紫杉醇相比,T药+紫杉醇联合方案在主要终点PFS方面没有达到统计学意义;次要终点OS的数据呈负趋势,试验结果更支持对照组(安慰剂+紫杉醇),而非实验组(T药+紫杉醇)。
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“与爱”说:
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IMpassion131没有得到阳性结果,还是令人非常遗憾的。不过,免疫治疗药物并非神药,也会常常“碰壁”,更提示临床用药需谨慎。两项联合治疗方案产生如此产生如此大的差异原因还犹未可知,不过我们推测原因可能有以下几点:
- K% \ C7 H: q9 s; i5 S/ _8 A! f更好的药代动力学:与传统紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇在体内有更快更高的组织分布,同时更慢从组织中排出,人体的耐受剂量可大幅提高,治疗效果明显改善;
选择性肿瘤局部聚集:白蛋白紫杉醇具有紫杉醇远远不具备的“选择性肿瘤局部富集”特性,使其在肿瘤组织中的浓度远远高于其他正常组织的浓度;
与PD-1/PD-L1抑制剂发挥协同作用:白蛋白紫杉醇作为唯一一个不用激素预处理的静脉化疗药物,在多个免疫治疗临床中与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用,均获得了良好的临床结果;
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基于此试验结果,FDA警告,在临床实践中,医疗保健专业人员不可用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇,联合阿特珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性、无法切除局部晚期或转移性TNBC。虽然如此,但阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇依旧可用于TNBC的一线治疗。
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" S" X( d* T" v! k: T, ETNBC免疫治疗已现曙光
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免疫治疗打开了恶性肿瘤治疗的新大门,多种恶性肿瘤通过免疫疗法取得了理想的治疗效果,同样,免疫疗法也为免疫原性较强的TNBC带来突破性的治疗进展。IMpassion130是第一个报道PD-L1/PD-1治疗不可切除、局部晚期或转移TNBC的III期研究,阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合治疗方案,无论是在ITT还是PD-1阳性患者群,均得到显著获益,具有重要临床意义。
: C" ?3 n/ h" P2 f尽管TNBC免疫治疗的道路上充满着挑战,但相信随着科学研究的深入以及医疗技术的进步,面临的难题都会迎刃而解,越来越多的TNBC患者将从免疫治疗中获益,TNBC的个体化免疫治疗时代终将到来。
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