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作者:许柯: Q3 c; ^+ i; ?+ {! Y
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1893年,美国纽约骨科医生William Coley意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇地消退了,于是他开始不断探究其发生的原理,从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕,而William Coley医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。( p6 o9 `9 a' o/ H Q/ Q; n
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经过了百年多的发展,免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一,市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。9 b" i/ B- i3 P; R. j- t; ?
$ }- S" d# \+ A* g0 k7 z然而对于初次面对肿瘤的患者或是想要尝试免疫治疗的患者,可能对于免疫治疗缺乏足够的认识,对免疫治疗的认知大抵停留于“120万一针”可以迅速消灭肿瘤的神奇疗法。但无论如何,在免疫治疗前我们都应该更加了解免疫治疗,知己知彼方能百战不殆。
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为此,我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PD-1/PD-L1单抗进行介绍,以小见大来整体了解一下免疫治疗。1 B8 B+ }* D; M( f4 V% ^
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一、什么是PD-1和PD-L1? ! j4 z+ P z( q. ?
我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统,它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵,也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理,对于癌细胞也同样如此。也就是说,我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢?是免疫系统的杀灭能力不足吗?
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显然不是,我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的,但肿瘤细胞实在是太狡猾了,它不仅会隐藏自己,让可以清除它的T细胞很难发现它,还会让T细胞停止脚步不要再追击它。因此,想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选,一是让T细胞重新找出肿瘤细胞(CAR-T疗法);二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞(免疫检查点抑制剂)。
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Y. d4 R# R$ [免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子,可以认为是免疫细胞的刹车系统。当我们系统激活后,免疫细胞开始执行消杀任务,但为了让它们的活化水平保持在正常范围,让车不要开得太快造成不必要的伤亡,就需要不时踩一下刹车来控制一下。但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点,让免疫细胞彻底刹车,不再前行。为了让车(免疫细胞)重新出发,就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。
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PD-1(抗程序性死亡蛋白1)和CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)等就是我们目前已经发现的免疫检查点。而在肿瘤细胞中也存在一些蛋白可以与免疫检查点蛋白结合,而两者结合的结果就是导致T细胞刹车(失去攻击癌细胞的能力),而在癌细胞上与T细胞上的PD-1结合的正是PD-L1(程序性死亡受体-配体1)。因此,想要阻止PD-1与PD-L1结合就有了两种方法,一是阻止PD-1,二是阻止PD-L1,这就是我们目前在肿瘤免疫治疗中使用最广的PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
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9 |- k+ q) u6 o3 g4 `二、PD-1/PD-L1抑制剂的疗效如何? 7 k& F6 \# c3 `. |9 w
以肺癌治疗为例,在“后化疗时代”我国患者共经历了两次治疗的分水岭,第一次是2005年国内上市了首款靶向肿瘤治疗药物易瑞沙,使肿瘤患者的治疗出现巨变;第二次自然就是2018年起免疫抑制剂在国内的获批,而这次改变直接让肺癌患者的5年生存率提升了6倍(化疗时期的历史数据:5年生存率大约为5%;免疫治疗单药的一线数据:根据目前研究5年生存率约为30%)。/ R+ [" x6 K! G
& Z5 y- `& g% L/ ~9 O* `以研究帕博丽珠单抗单抗的KEYNOTE-024研究为例,305位PD-L1高表达(TPS≥50%)且EGFR/ALK基因突变阴性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者按1:1分为帕博利珠单抗单药治疗组(200 mg Q3W)及化疗组。结果显示,帕博利珠单抗组5年OS率较化疗组提升近一倍(31.9%对16.3%),中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月对13.4(9.4-18.3)个月,HR 0.62(95% CI,0.48-0.81)。! b( `% f% R3 H: l: s8 D
KEYNOTE-024 OS数据
7 g8 F. @' y, ^& r& H可以看到,即使是在化疗技术明显提升的今天,免疫治疗相比于化疗的5年生存率依旧是翻倍提升的,可见免疫治疗惊人的治疗效果。. S0 m) [$ Z8 ?9 ~" H
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此外,例如KEYNOTE系列、IMpower系列和CheckMate系列等的多项研究都分别证实了免疫治疗与化疗联合、双免疫联合、免疫联合抗血管等不同的联合治疗方式也都能取得良好的治疗效果,并且可以用于一线、二线、辅助治疗、新辅助治疗等不同时期。6 S8 M4 b9 h& F: B
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在恶性黑色素瘤的治疗中免疫治疗的效果则更为突出,《新英格兰医学》杂志上公布的一项双免疫联合(PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂)可将恶性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。! O5 G: h3 ?/ ~$ X; ^$ l
双免疫联合、PD-1单药与CTLA-4单药治疗恶性黑色素瘤患者5年生存率 1 E# ^5 r% i+ e; R4 j4 i' ]7 r' _
三、PD-1/PD-L1的适用人群
8 b0 h, k3 M1 i' M, y9 S根据PD-1/PD-L1抗肿瘤作用原理,抗肿瘤疗效具有广谱性,因此适应症是比较广泛的,临床上也可以看到很多种肿瘤可以从中获益。除了上文中提到的非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的患者,还有非常多的患者有机会接受免疫治疗。
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$ o2 d- E/ d: o: \: Q3 z目前PD-1/PD-L1抑制剂已批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌、宫颈癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。
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4 P. h4 M! b2 T4 F5 O. g) J& I q此外,在结直肠癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,临床研究也显示出了鼓舞人心的疗效。因此,目前很多的临床研究都在不断扩充其适应症。
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! B% P- [# x% j5 ~$ T当然,即使是适应症相符的患者也并非全部都适用于免疫治疗,在免疫治疗前还需考虑PD-L1表达等可影响免疫预后的生物标志物,再进行一个综合的评判后才能决定是否可以使用免疫治疗。
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四、PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的临床区别 ! Y( B2 Q, a! z! d5 \0 x0 M
由于PD-1与PD-L1产品的作用原理基本相同,所以二者理论上在临床应用中的疗效与安全性也应该是相同的。在研究中由于缺乏头对头的比较研究,我们只能根据各研究数据汇总进行一个简单分析来评价两者的区别。从研究结果来看:PD-1单抗在总生存和无疾病进展方面要略优于PD-L1,两者在安全性方面没有明显区别。
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" k$ b! w/ G# D7 b" e: `简单来说,PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂没有太大区别,选择适合自己的就可以。
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8 O$ r, c# x- Y( l/ E五、国内上市的PD-1/PD-L1抑制剂信息总结 国内已上市的7款PD-1产品 国内已上市的3款PD-L1产品 PD-1/PD-L1产品价格及慈善项目汇总
& h6 g6 c3 `6 s3 O5 B( D六、总结
! P7 ~+ K( F& O* W" T从发现至今,免疫治疗经过了100多年的发展,在肿瘤治疗领域已逐渐趋向成熟,越来越多的研究证实PD-1/PD-L1等产品良好的治疗效果与安全性,并且在国家医保政策和各药厂慈善项目的加持下,PD-1/PD-L1产品一定会表现出更加旺盛的生命力,为更多患者带来治疗的希望!- h4 L0 T/ @ A5 Z8 ~& d! c. y
0 l' {; d7 B( g4 }" ]这也不免让我们期待,也许在100年之后会出现更优于免疫治疗或靶向治疗的新的肿瘤治疗法方式,实现晚期肿瘤都能治愈的愿望。 ?1 _9 l) `7 d `
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