AACR速递， EGFR四代药物有哪些？

( b5 S# b, U9 H: b6 X作者：孟瑾

日前，美国癌症研究协会（AACR）2022年会开幕。AACR是全球规模最大的癌症研究会议之一，聚集了来自全球各地高质量的肿瘤学研究和临床进展。
+ `/ A4 O+ q' n/ i

EGFR第四代靶向药自提出以来一直是国内企业间竞争的领域，更是患者们关注的焦点。今天作者为大家整理了AACR大会中所提到EGFR四代靶向药的相关信息。
6 p; @+ Z% ^1 W& p) d1 ^
& v+ `' N3 F* |1.红云生物：H002-广谱、高选择性的第四代EGFR抑制剂。

! w1 ~: X0 r4 ~从红云生物公布的数据上来看：H002对单突变体(Del19或L858R)、双突变体(Del19/T790M或L858R/T790M)、三重突变体(Del19/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)均具有较高的活性，对野生型EGFR也有较高的选择性。H002在各种CDX和PDX模型中也表现出了强效的抗肿瘤作用，且呈剂量依赖性。在大鼠和beagle犬体内观察到良好的药物代谢动力学特性，生物利用度超过70%。（注：PDX动物模型是指将肿瘤组织以组织的形式移植到NSG小鼠体内，从而更好的保持肿瘤的异质性，是现阶段最优秀的肿瘤动物模型。CDX动物模型是指将肿瘤细胞系移植到裸鼠或NSG小鼠体内而构建的肿瘤模型。其生物学特征及药效评价与临床相似度较低。）

H002在给药后可穿过血脑屏障。在安全性研究中没有观察到呼吸、心血管和中枢神经系统的不良反应。重复给药毒性研究仅显示EGFR相关的不良反应，如胃肠道毒性、肝毒性等，安全程度高10倍以上。
" A/ l. o' R  H; B6 E$ N0 M" G
3 {3 A3 _) X7 i5 w总体来说H002具有高选择性、广谱、抗多种EGFR激活突变、良好的药物代谢动力和安全性，是一种很有前途的下一代EGFR抑制剂，它将进一步发展为第四代EGFR抑制剂，以克服NSCLC耐药。

1 }' ~" c# E' b6 X+ C2. HK inno. N-化合物A  一种高效且高选择EGFR L858R激活和抗C797S突变的EGFR变构抑制剂。

HK inno. N所带来的化合物A是一种高效选择性靶向L858R激活突变的第四代变构抑制剂，在奥希替尼耐药的EGFR L858R/T790M/C797S和EGFR L858R/C797S CDX模型中，化合物A作为单药口服给药，在耐受剂量下通过抑制EGFR通路显示出显著的抗肿瘤活性。此外，化合物A作为单药对EGFR L858R/T790M CDX模型具有良好的疗效。
6 S# p! Q( r+ M
总的来说，化合物A对L858R激活突变以及T790M、C797S和T790M/C797S具有强大的效力。临床前数据显示，化合物A是治疗非小细胞肺癌强有力的第四代变构抑制剂，支持化合物A用于EGFR L858R激活突变的非小细胞肺癌患者。
  A; N' ~% [/ Y
3.齐鲁制药：QLH11811，针对EGFR突变的NSCLC患者奥希替尼耐药后的第四代选择性EGFR抑制剂。

齐鲁制药表示：QLH11811是一种高效、选择性的第四代EGFR TKI，对因EGFR C797S突变而导致奥希替尼耐药的NSCLC具有活性。

) a2 g  o- u( r! @, U& ?第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如奥希替尼，为EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供了显著的临床益处，与一代EGFR TKIs(如吉非替尼)相比，患者的总生存期延长。但是大约10%-24%的NSCLC患者在接受奥希替尼治疗后获得C797S突变。QLH11811是针对ex19del/L858R/T790M/C797S突变的新一代EGFR TKl。

$ n- G: Q0 r2 U; F2 `QLH11811对Ba/F3（EGFR野生型，61nM)和A431(EGFR野生型，440nM)的IC50表现出良好的选择性。QLH11811对7种耐奥希替尼PDO模型显示了良好的抑制活性。在PDX模型、H1975、PC-9和Ba/F3 CDX模型中，每日口服QLH11811在所有剂量下均能显著抑制肿瘤生长(P<0.001)。
# s% H4 m7 e$ I2 q9 u
QLH11811在小鼠、大鼠、犬、猴体内具有良好的药物代谢动力学，其绝对生物利用度分别为71%、29%、80%和42%。（注：1.绝对生物利用度是以静脉给药制剂为参比制剂所获得的试验制剂中药物吸收进入体循环的相对量。2.IC50是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。它能指示某一药物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序(或者是包含在此程序中的某些物质，比如酶，细胞受体或是微生物)的半量。）

2 i7 O' X4 j% s, G0 `4. Blueprint Medicines: 在EGFR L858R驱动的NSCLC模型中，BLU-945和BLU-701作为单药和联合用药的抗肿瘤活性。

再鼎医药拥有这两款EGFR抑制剂在大中华区的开发权益

BLU-945是一种选择性、强效EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有克服EGFR激活突变，与抑制T790M和C797S耐药突变的能力。

8 d8 c" r; v& r5 ^8 h早期临床试验数据显示，BLU-945表现出良好的安全性，并且随着剂量变化降低患者ctDNA。而且，CT影像也显示患者的肿瘤出现剂量依赖性缩小，其中一名接受最高剂量BLU-945治疗的患者获得部分缓解。
% t! e! }& r5 j9 Z, N
与此同时，BLU-945还表现出良好的耐受性，在1期剂量爬坡试验中，没有发现4级和5级不良反应，也未发现间质性肺病和QTC间期延长事件，没有患者因不良反应而永久停药。
3 i8 B3 N$ u: }# ^& j* @; F+ h/ E: {
5.贝达药业：BPI-361175，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的第4代EGFR-TKI。
; N; w0 t4 i( H: |9 G

BPI-361175是一种克服EGFR耐药突变的第四代EGFR-TKI。在体外，BPI-361175能有效抑制多种EGFR激酶的活性，包括三重突变体(EGFRDEL19或L858R/T790M/C797S), 双突变体(EGFRdel19或L858R/T790M，EGFRdel19或L858R/C797S)和单突变(EGFRdel19或L858R)。因此，BPI-361175抑制了EGFR的磷酸化和上述突变的细胞系的增殖。

* m  q9 `* T+ Q) n同时，BPI-361175对EGFR野生型和IGF-1R没有活性，因此在激酶检测和细胞检测中都表现出良好的选择性。在体内，口服BPI-361175可导致多种EGFR突变模型(如BaF3)的肿瘤抑制和消退。

- M6 U& \, F& k4 Z值得注意的是BPI-361175显著延长了脑移植性BaF3 EGFR Del19/T790M/C797S小鼠的寿命，显示了脑转移的活性。BPI-361175的1期临床试验正在中国招募患者，美国1期试验预计在2022年第一季度启动。

另外，AACR中还有Bridge Biotherapeutics、Theseus Pharmaceuticals及Kanaph Therapeuti公布了三种研发中的EGFR抑制化合物，Bridge Biotherapeutics的BBT-207对于含有T790M的突变体有效且该药物可以入脑。

Theseus Pharmaceuticals和Kanaph Therapeuti分别表示他们的化合物对8个主要的突变体（三重突变体EGFR Del19或L858R/T790M/C797S, 双突变体EGFR Del19或L858R/T790M，EGFR Del19或L858R/C797S和单突变EGFR Del19或L858R）具有有效活性。
# R  R6 \3 N. s+ l7 N
" t2 h- Z* S# S& L, S! ^

参考文献

+ L/ m6 X' p# F( `# J6 m& G- e! C8 \来源于2022AACR年会