越早越好？早期非小细胞肺癌新辅助免疫该做么？

作者：淼淼

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尽管肺癌是目前全球死亡率最高的疾病，但可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)却被认为是一种潜在的可治愈疾病。

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对于早期NSCLC（包括Ⅰ、Ⅱ期和ⅢA期）患者，手术治疗依旧是当前首选的治疗方案。然而，据调查显示，只有20% -30%初确诊肺癌患者有机会接受根治性手术，并且其中许多人由于术前微转移的存在而有很高的复发风险(25%-70%)。

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因此，如何能让更多患者获得根治性手术的机会，如何能降低术后患者复发的风险，一直都是医学界着力攻克的难题。

在探索肿瘤治疗方案的过程中，西方科学家首先提出了“新辅助治疗”这一概念，期望通过手术前化疗、放疗以及靶向治疗等方案缩小肿瘤体积，进而提高根治性手术的机会；期望消除潜在的微转移病灶，进而减少复发转移的风险，改善患者的预后。

除此之外，新辅助治疗阶段也可能是发现其他合并症的机会，对这些合并症的治疗或许可以使患者接受更安全的根治性手术。

后续的研究与大量的临床实践证明，与单纯的手术治疗相比，新辅助放化疗联合手术治疗可提高NSCLC患者的总体生存时间（OS）和无进展生存期（PFS）。但因其较为明显的毒副作用导致患者耐受性不佳，5年生存率仅提升了5%。

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在过去的几年里，免疫检查点抑制剂(ICIs)已经深刻地改变了晚期非小细胞肺癌，免疫疗法为少数转移性肺癌患者的长期生存带来了希望。对于没有类似EGFR、ALK这类特殊靶点能够接受靶向药治疗的初治非小细胞肺癌患者，单药帕博利珠单抗的5年生存率为23.2%；在既往接受过治疗的靶点阴性NSCLC患者中，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗单药治疗的5年生存率分别为15.5%和16%。

鉴于免疫治疗对晚期NSCLC患者产生的深远影响，近年来人们关注的重点移向了研究免疫治疗对早期NSCLC患者是否也能获得长期收益。

人体的免疫系统在肿瘤的治疗过程中扮演着十分重要的角色。当机体细胞基因突变累积形成肿瘤细胞后，可引发人体的巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等体内原本存在的免疫细胞引发免疫反应；也可依赖抗原提呈细胞（如巨噬细胞、树突状细胞)，激活T细胞和B细胞等，介导免疫反应。

然而肿瘤细胞可通过PD-1、PD-L1、CTLA-4 等因子抑制免疫细胞，形成免疫抑制微环境，进而逃过机体免疫细胞监控。逃走的肿瘤细胞能够更加适应免疫系统。

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相比于辅助免疫治疗，新辅助免疫治疗的患者，肿瘤区域内血管和淋巴结结构更完整，新辅助免疫治疗可以更好地激活免疫细胞，杀死肿瘤细胞；此外，新辅助免疫治疗还可更好地激活免疫细胞识別特异性肿瘤抗原，在后续原发肿瘤被切除后，机体内依旧会存在识别肿瘤抗原的B细胞和T细胞，进而可以长久的建立“免疫记忆”。一旦在循环系统内出现不易察觉的微转移，免疫系统可以很快地对微转移做出反应，将癌细胞杀死在“摇篮”里。

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新辅助免疫治疗后，原病灶切除依然存在大量识别肿瘤抗原的细胞

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此外，由于手术前肿瘤的淋巴和循环系统完整，新辅助免疫治疗可诱导更多活化的肿瘤特异性T细胞攻击肿瘤细胞并激活。活化的T细胞可以增殖并浸润肿瘤组织，通过完整的血管和淋巴管清除原发灶和远处微转移灶中的肿瘤细胞，从而启动一系列特异性抗肿瘤免疫反应。

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新辅助免疫治疗激活更多的特异性T细胞清除肿瘤细胞

目前，已经有大量Ⅰ、Ⅱ期研究结果显示，新辅助免疫治疗可在NSCLC的综合治疗中发挥重要作用。在已发布的《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识》中，可切除的ⅠB期-ⅢA期NSCLC患者可以考虑使用新辅助免疫治疗联合含铂的双药化疗或新辅助单药免疫治疗。

新辅助单药免疫治疗在PD-1/PD-L1抑制剂应用上最先取得了研究进展。目前，美国食品药品监督管理局 (FDA)批准应用于NSCLC治疗的四种PD-1/PD-L1抑制剂分别为PD-1抑制剂：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗，以及PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗。由于度伐利尤单抗的用药对象为Ⅱ期/Ⅲ期不可切除的NSCIC，因此不用于术前新铺助治疗。其他3种药物均有已发表的研究结果证实应用于新铺助免疫治疗NSCIC的价值。

Ⅱ期临床研究Checkmate-159是最早开展的NSCLC新铺助免疫治疗研究。该研究人组21例初洽的ⅠA期-ⅡA期可切除NSCLC患者，术前接受2个周期纳武利尤单抗(3mg/kg,2周1次）的新铺助免疫治疗方案，于第4周进行手术，20例患者达到了R0切除（是指病理显微镜下也没有发现肿瘤细胞的存在），MPR（明显病理缓解率）和pCR（病理完全缓解率）分別达45%和15%，远高于过去新辅助化疗方案。而在随访过程中，这个方案18个月无复发生存率达到了73%。该研究3级以上不良反应发生率为4.5%。

除了单药治疗，研究者们也探索了免疫药物联合化疗的新辅助方案。KEYNOTE-189、KEYNOTE-407这两项双盲、3期临床实验表明无EGFR或ALK突变的转移性NSCLC初治患者，帕博利珠单抗联合化疗的疗效均优于化疗(OS、PFS均显著改善）。IMpower130双盲3期临床实验表明在Ⅳ期非鳞NSCLC患者中应用阿替利珠单抗联合化疗的疗效优于单独化疗。

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NCCN指南基于上述实验结果，认定帕博利珠单抗联合卡铂+培美曲塞或卡铂加/不加紫杉醇为转移性NSCLC（无EGFR/ALK突变）的一线治疔方案；认定阿替利珠单抗用于已接受靶向治疗且在含铂化疗期间/之后病情进展的转移性NSCLC患者。

相比于既往的治疗方案，新辅助免疫治疗的出现展示出了良好的安全性、耐受性和更好的MPR和pCR。毫无疑问，新辅助免疫治疗的出现，不仅提供了新的治疗模式，也将为NSCLC患者带来治疗的希望和曙光。

参考文献

[1] 纪敬斌，张宸瑜，彭垒，et al. 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的研究进展、获益人群、治疗周期和疗效预测.[J].中国肺癌杂志.2022;vol.25;NO.2:（92-101）

[2] Fajiu Li,Ying Chen,Juanjuan Wu,et al. The earlier, the better? A review of neoadjuvant immunotherapy in resectable non-small-cell lung cancer. https://doi.org/10.1002/cdt3.19

[3] Wenhua Liang,Kaican Cai, Chun Chen,et al. Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2020 Dec; 9(6): 2696–2715.doi: 10.21037/tlcr-2020-63

[4] Juan Jiang,  Yuling Wang, Yang Gao,et al. Neoadjuvant immunotherapy or chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. Transl Lung Cancer Res. 2022 Feb; 11(2): 277–294.doi: 10.21037/tlcr-22-75

[5] Judith M. Versluis,Georgina V. Long,Christian U. Blank. Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade. Nature Medicine  volume 26, pages475–484 (2020)

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