内脏危象的HR阳性HER2阴性患者能否免受化疗之苦？

作者：seacat

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对于晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌，初始治疗（一线治疗）优先选择内分泌治疗，但对于存在内脏危象的患者，各国指南推荐优先选择化疗以快速控制疾病进展。

然而最近举行的2022圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2022）报道一项名为RIGHT Choice的II期临床研究，该研究结果显示CDK4/6抑制剂利柏西利（Ribocilib）联合内分泌药物一线治疗内脏危象患者的无进展生存期相比化疗有获益趋势。

内脏转移不代表内脏危象

内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后经其他治疗无效的情况。危重的内脏情况通常是由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。

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对于存在内脏危象的HR阳性HER2阴性的乳腺癌，过往认为内分泌治疗，尤其是单药内分泌治疗难以快速控制疾病进展，因此各国指南对于存在内脏危象的患者均推荐优先化疗，待病情稳定再转换为内分泌治疗。不过目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经进入一线治疗，这种联合疗法用于内脏危象患者疗效能否超越化疗呢？

利柏西利+内分泌治疗一线挑战化疗，

无进展生存期赢了1年

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利柏西利是诺华开发的CDK4/6抑制剂，也是全球范围内第二种上市的CDK4/6抑制剂，不过目前未在中国大陆上市。好消息是，利柏西利在中国大陆的上市申请已经递交并获受理。

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RIGHT Choice是一项随机、II期、开放标签、多中心临床研究（NCT03839823），入组患者为绝经前或围绝经期的HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，既往未接受过晚期全身性治疗，具有侵袭性疾病特征（如症状性内脏转移、快速疾病进展或内脏危象、明显的症状性非内脏疾病）；随机（1:1）分配至利柏西利组或化疗组，前者接受利柏西利（600 mg，用药3周，停药1周）＋来曲唑或阿那曲唑＋戈舍瑞林，后者为医生选择的联合化疗（多西他赛＋卡培他滨、紫杉醇＋吉西他滨或卡培他滨＋长春瑞滨）。

主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括至治疗失败时间（TTF）、3个月治疗失败率（TFR）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、治疗缓解时间（TTR）、总生存期（OS）、安全性和生活质量。

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研究共入组222例患者，两组患者的基线特征平衡。大多数患者年龄大于40岁，一半以上患者为亚裔。利柏西利组或化疗组中分别有84.8%和86.4%的患者为ER≥50%，这一点值得注意，这意味着这个研究结果很大程度代表的是ER强阳性患者。

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在侵袭性疾病特征方面，利柏西利组与化疗组分别有20.5%和16.4%为快速进展、13.4%和14.5%为症状性非内脏疾病、66.1%和69.1%为症状性内脏转移、54.5%和50.0%为内脏危象。两组主要的转移器官均为肝脏和肺。

图一 患者基线特征

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至数据截止时，利柏西利组和化疗组分别有46%和24%正在接受治疗。

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结果与化疗组相比，利柏西利组的ORR（65.5%vs 60.0%）和CRB（80.4%vs 72.7%）在数值上均有提升，提示利柏西利+内分泌治疗同样能有效控制疾病进展。

图二两组的ORR和CBR，蓝色为利柏西利组，橙色为化疗组

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在中位24.1个月的随访中，利柏西利组和化疗组的中位PFS分别为24.0个月和12.3个月，利柏西利组相较于化疗组的疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR 0.54；95%CI：0.36~0.79；P=0.0007）。

图三两组的PFS曲线，蓝色为利柏西利组，橙色为化疗组，利柏西利组的PFS绝对获益接近1年

亚组分析显示大多数亚组患者也倾向于利柏西利组PFS有获益。亚组分析中有几个亚组需要注意，首先是内脏危象患者，利柏西利组PFS也是有获益趋势，但获益比全体患者小。

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然后无疾病间隔少于2年的患者，这些可能是手术后辅助内分泌治疗疗效不佳的，当然这个亚组样本量很少，不能下明确的结论。ER<50%亚组则PFS获益倾向化疗，但同样是样本量很少，无法作出明确的结论。

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图四 PFS亚组分析，数据点偏左代表倾向利柏西利组获益
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安全性方面，利柏西利组具有更少的毒副反应。在接受安全性评估的212例患者中，利柏西利组和化疗组的严重不良事件（AEs）发生率分别为1.8%和8.0%，3/4级AEs分别为0.9%和7.0%；导致停药的任何级别AEs分别为7.1%和23.0%，导致停药的3/4级AEs分别为6.3%和7.0%。利柏西利组最常见的症状性AEs为恶心（12.0%vs 27.0%）、呕吐（7.1%vs 30.0%）等，相比化疗组均发生率更低。

总结，RIGHT Choice研究结果显示利柏西利+内分泌治疗，用于包括存在内脏危象的侵袭性晚期HR阳性，HER2阴性乳腺癌的初始治疗，疗效优于化疗，而且毒副反应更少。

但需要注意，该研究纳入的患者绝大多数是ER≥50%的患者，而ER<50%的患者疗效能否优于化疗仍有待进一步研究。此外该研究并不涉及绝经患者，利柏西利+内分泌治疗的组合在绝经的侵袭性疾病患者中能否优于化疗也有待研究。

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参考文献

[1]Mahidin E，Azim H，and ERALP Y，et al.GS1-10 Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2−advanced breast cancer treated with ribociclib+endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy.Presented at:San Antonio Breast Cancer Symposium 2022;December 6–10，2022.San Antonio，TX.Abstract GS1-10.

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