本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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2 _ t% X) g6 N+ n5 N达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明 c) ^& M/ t J: \3 `3 {
1简介! T, c V7 J3 k) j4 H
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
# O" h' t( Z5 g+ \! i% x1.1分子结构式7 L: g6 J8 C* L i2 t; F
- U1 r! ]. d$ W+ r2 V4 R1.2分子量488.00 a% D) ^: Q& f# E
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O8 _- p: m! t4 H" p" U S( s
1.4临床药形态 游离碱
3 M( g+ U9 v* ^; |1 H: L v: G1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
, B& g, M7 h+ o8 ]3 ~$ _2剂量和给药方法
# |9 P6 E0 A- j; h+ c   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
- F' T9 l; @+ O3 c8 P2 v# ]0 _3 药代动力学+ R, N; x6 ~% c: w' x* A
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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4 非小细胞肺癌相关临床试验* y ?, v) v: q" E% `
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
; t* p2 {* b+ \6 @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2* m( T$ F5 o( w& B$ I
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）: a6 I V* c* ^0 u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3- ?0 K) \ c: `/ o6 i
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
7 R/ |, h+ z1 X( z5 M2 Qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
2 n" _# U5 R8 ^! a7 R: Q0 Q; B（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
: r5 f0 m- H# {% L) F9 uhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
8 k I$ {% X: c$ H' @9 y9 `（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
+ X" b3 G L9 c/ A（1期临床，已结束）
# T3 T3 I# Z4 P: c* Chttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16
, p! ?- ^; Q, o" ]（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）) m8 }& @/ S0 w. E2 {% n
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
3 r* y6 }) t$ U9 M7 T（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）+ t% q1 w2 a, Z2 c; c2 g; Z) f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=312 x5 l- K7 T$ R+ U* @
5 副作用和处理
# U# Z, Z" p" O' U4 \5.1 副作用
% D" Y. o0 Q+ M/ ?5 X9 _8 U   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。# x9 d# y/ Z, j" g
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5.2副作用处理: b8 ^3 N* I! M: U
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。! N/ o/ m* L) f7 W& _. x+ W
注：易蒙停的使用
4 g$ U( v; ^* D' _易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。" ?- L. @9 p! c3 A% M" f9 Z
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。. I; c0 L. r6 n" g7 N+ C- A
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
) q! T* M, `( ?) S8 }6 T注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。8 b6 ^4 C! @+ V4 R: t; R
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
3 |. ^3 [& _- O! Y8 a（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。+ b1 x: h' Y, ~; s! `) H
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
/ v1 B. q+ }) T- t（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
' Q. w- A% s- }: F（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。+ i ], Z7 Z2 W% D# \
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
1 _& \3 c. f0 o% ?: M* V" C4 {（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。
u9 N7 j8 j, R: ~5 H上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
: x0 }8 n; j j' R) v5 a（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。& w1 {$ `# ]) c% E& T
（7）便秘：火龙果、杜密克等。: ?' Q7 t! w% ?8 f7 ^7 [
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。 P- x2 w. k [ R) u K
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
; h0 x/ a t% ]4 m( V（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
8 y" i* ~! i8 b. ]（11）鼻衄：安络血、云南白药等。- @3 \( {, N4 e* O ]. O8 W2 v i/ n( f o
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
3 c6 w/ @' d, z2 ?: ]6 g* D4 C( Z（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
' d! q+ I- }4 T; c$ |$ N7 p（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。% G: D) R* u$ u6 z6 z- A
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。7 v! V& {2 {2 \ B( U2 p
6药物相互作用6 A$ h. C4 F& b
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。; h/ k9 g; B' B- e4 x
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：) j h& Y! V5 q1 R" _
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
' L( Y; @( ], A: @6 c强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
6 D( E& x! p r1 y Q) \利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。- r' F+ P Q) g4 @+ j( p0 j% |# t% p
7 临床有效率! x2 V0 O+ B: m+ M {0 @
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