ORR 达 88.9%，肺癌 KRAS 突变治疗有了新策略！丨2023 ASCO 精粹

ORR 达 88.9%，肺癌 KRAS 突变治疗有了新策略！丨2023 ASCO 精粹
原创 毛阳 丁香园肿瘤时间 2023-06-01 20:20 发表于浙江

KRAS 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一类较为常见的驱动基因突变，但在其发现后的约四十年来的研究中，针对 KRAS 突变的靶向治疗却发展缓慢，甚至被称作「不可成药」靶点。2021 年 5 月，首款靶向 KRAS G12c 突变的肿瘤治疗药物 Sotorasib（AMG510）经 FDA 批准上市，该药也成为肿瘤靶向药物治疗历史中具有里程碑式靶向药物。


Sotorasib（AMG510）为 KRAS p.G12C 突变体的共价抑制剂，该药在 FDA 获批是治疗携带特定的 KRAS 基因突变（KRAS-G12C），且用过至少一次其它药物（比如化疗、免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌患者。在 2021 ASCO 会议上，Sotorasib 披露了 CodeBreaK 100 试验 2 期 NSCLC 队列的 OS 结果和探索性亚组分析，详细数据同期发表于肿瘤顶尖学术期刊《新英格兰医学杂志》，可见该研究结果对肿瘤领域的影响力极大，并且受到高度重视。


2022 美国 AACR 大会公布了 CodeBreaK 100 研究的两年随访结果，172 例具有可评估病灶的患者的疗效分析结果表明，接受 Sotorasib（治疗后，患者 ORR 达 40.7%，DCR 达 83.7%，中位 PFS 为 6.3 个月。患者的中位达到临床有效的时间为 6 周，其中 70% 患者在治疗后首次影像学检查时及可观察到治疗应答，患者中位 DoR 为 12.3 个月，且 50.6% 的患者可保持 12 个月以上的缓解状态。在总生存期方面，患者的中位随访时间为 24.9 个月，用药患者的中位 OS 为 12.5 个月，1 年 OS 率为 50.8%，2 年 OS 率为 32.5%。



另外，2022 年 ESMO 会议上，Sotorasib 的 Ⅲ 期临床研究 CodeBreaK 200 试验公布了中期研究数据。CodeBreaK 200 是一项对比 Sotorasib 与多西他赛用于二线治疗 KRAS G12c NSCLC 患者的全球、开放标签、Ⅲ 期临床研究。

研究主要终点是由独立评审机构根据 RECIST 1.1 评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。中位随访 17.7 个月后，该研究达到了主要终点，Sotorasib 组较多西他赛组显著改善了 PFS（HR，0.66 [95% CI：0.51，0.86]，p = 0.002）。Sotorasib 组的一年 PFS 率为 24.8%，多西他赛组则为 10.1%，在各不同亚组亦观察到一致的 PFS 获益。

次要终点方面，Sotorasib 组较多西他赛组显著改善了 ORR（28.1% [95% CI 21.5–35.4%] vs 13.2% [95% CI：8.6–19.2%]；p<0.001）。而 Sotorasib 组的 DCR 为 82.5%，多西他赛组则为 60.3%。总生存期没有显著差异。安全性方面，Sotorasib 组与多西他赛组产生任何级别 TRAE 的比例分别为 98.2% 与 98.0%，≥3 级 TRAE 的比例分别为 33.1% 与 40.4%。

Sotorasib 组最常见的任意级别不良事件：

腹泻（33.7%）、恶心（14.2%）、ALT 升高与 AST 升高（皆为 10.1%）与疲劳（6.5%）；多西他赛组则为疲劳（25.2%）、脱发（20.5%）、恶心（19.9%）、腹泻（18.5%）与贫血（17.9%）。


虽说 CodeBreaK 200 临床研究 OS 结果为研究的次要终点，但 OS 为肿瘤药物临床研究的金标准，且结果越来越成为 FDA 获批的唯一标准，再加之安全性方面仍令人担忧，≥3 级 TRAE 的发生比例达到了 33.1%，总体而言 CodeBreaK 200 临床研究对于 Sotorasib 非常大的打击。因此，Sotorasib 急需新的研究发展方向来扭转 CodeBreaK 200 的颓势，而联合治疗是必然的一个发展方向。

在今年的 ASCO 会议上，Sotorasib 带来了其与卡铂-培美曲塞联合治疗 KRAS G12C 突变晚期非鳞非小细胞肺癌的单臂、Ⅱ 期研究（WJOG 14821 L）。研究入组了 KRAS G12C 突变的晚期非鳞 NSCLC 患者接受 Sotorasib 960 mg，QD+卡铂（AUC 5）/培美曲塞 500 mg/m2 治疗 4 个周期，随后接受 Sotorasib+培美曲塞治疗，直至疾病进展。主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点为无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和安全性。在 2021 年 10 月至 2022 年 7 月期间，30 名患者入组。分别对 29 例和 27 例进行安全性和有效性分析。

研究结果显示，研究主要终点经独立审查的 ORR 高达 88.9%（80%CI 78.5-94.8%），由于中位随访期仅 4.2 个月，因而中位的 PFS 尚未达到，统计患者中 6 个月的 PFS 率为 61.2%，6 个月的 OS 率为 87%。亚组分析为发现 PD-L1 表达影响到了 ORR 的结果。

安全性方面，常见不良反应为贫血、中性粒细胞下降、恶心、血小板计数下降。≥3 级的不良反应主要为骨髓抑制毒性，另外有一例患者因肺炎死亡。患者基因检测结果在治疗前 70% 的血浆样本 KRAS G12C 阳性，最常见的共发生突变是 TP53(50%)，治疗三周后 60% 患者 KRAS G12C 突变消失。

研究结论：Sotorasib 联合化疗在 KRAS G12C 突变晚期非鳞 NSCLC 患者中表现出良好的 ORR 和耐受性。

Sotorasib 单药在既往 CodeBreaK 100 和 CodeBreaK 200 临床研究的 ORR 仅为 40%/28.1%，而本次联合化疗后的 ORR 高达 88.9%，确实在联合治疗在 ORR 上有了质的飞跃，但联合治疗中 Sotorasib 承担了多大的疗效还需后续与培美曲塞/卡铂头对头比较研究来进一步阐述。