本帖最后由 老马 于 2013-9-29 09:42 编辑 % Y, T9 L7 f) b& s
- S' \# ~ p! E% o9 T2 K心脏标志物的分类及临床应用咨询
$ p( m R: ?, W一、概述
( j3 c+ |0 X6 U2 Y(一)常见的心血管系统疾病
% O8 \9 m. z) J0 } 1.冠心病2 L( X1 l3 y8 p' x
 心绞痛:冠状动脉绝对或相对供血不足,心肌急剧而短暂的缺血(氧)所致的临床综合征./ y0 o$ Z9 R1 I# N$ t3 q
 心肌梗死(myocardial infarction, MI):是某支冠状动脉闭塞,血液供应中断,其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死
8 P2 Q6 T% D5 x/ C' W, Z 急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome,ACS) :各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。& M, L: ?4 F! m% W
 原因包括:动脉粥样斑块脱落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌坏死等。0 V: U2 K8 A! Z6 ~. R
 可导致严重并发症甚至心律失常、猝死,具有高度的危险性,因此必须从非损伤性胸痛急诊患者中识别出ACS患者。! n, S; o% C' {
 2.心肌疾病
- z8 `# t$ K# R# z! W 心肌炎:轻重差别大,无金标准,临床不易确诊9 w( B$ |0 t6 {8 F/ y1 V" f
 心肌病:心肌的扩张,纤维化等
3 G- k c+ @' ~8 K. U: O" v3 F; ?# j( i 3.心力衰竭# v9 Q6 L% Z- A. a" j- q; ~. n
 急性左心衰:肺水肿& J6 y) o- k$ y8 b7 Z
 慢性充血性心力衰竭) @; ^$ P. y0 E9 Q
(二)心脏标志物的种类- l$ a2 c3 p, i
 反应心肌组织损伤的标志物
$ E4 q; S7 ^7 r/ o& k9 _ 了解心脏功能的标志物; M2 Z) M B. |( h' D e
 心血管炎症疾病的标志物+ U7 O& A; G8 y: u" ~
/ `; _# C8 S0 {7 P# O5 g
二、心脏标志物及临床应用9 k( p% I& R) f% B" ]4 }* C- J
 (一)反应心肌组织损伤的标志物- p* D, g- m1 a9 i2 X) x: v
1、基本概念5 x6 J6 W0 {( d
 理想标志物的共同特点(针对所有的标志物)
& c: [2 b+ g5 p Found only in tissue of interest8 ]+ u6 y+ F, N
 High gradient allows early detection
( V3 V2 W. H3 E! {4 I Detection of marker allows intervention that prevents or minimizes effects of disease# P9 C2 N6 P) g. G7 t
 心肌组织损伤标志物的定义% n- n: r8 X& a4 |
心肌标志物(myocardial marker):指具有心肌特异性,当心肌组织损伤时,可大量释放至循环血液中,通过检测其血浓度变化,可诊断心肌损伤的物质。
" i( K: `3 H* m AMI发生后60min内得到治疗,死亡率约1%;若6h后才得到治疗,死亡率约为10%~12%,因此对心肌损伤标志物的最大的要求就是早。 3 s4 A- A& b% Q& U
2、心肌损伤标志物的临床应用
+ z5 z, @+ y8 S" O Q# v- o3 aⅠ、传统心肌酶谱的评价
: ~9 m: X6 ?4 C AST(门冬氨酸转移酶):# Q3 T* k [! l6 ~. O& V3 h6 h
 特异性差:广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中,其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富,红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。
) r' c" ?1 F T+ v2 N! q6 z+ p5 n3 f 出现时间迟:AST分子较大, AMI发生6~12 h后血清AST 水平才出现升高,24 h左右才达峰值。结论:现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。
. G+ |0 w& S3 @0 L LDH(乳酸脱氢酶):
+ s; v7 N* }3 T s8 h9 j2 P 按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。
# R# m+ l5 O, d+ e3 q LDH及LDG1作为心肌标志存在以下不足:. n- J4 T# r9 ?+ q
 ①血中升高出现时间较迟,LDH1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。
E- X; e5 C3 w ②特异性低。LHD广泛分布,即便其具有相对心肌特异性的同工酶LDH1,在其他多种组织也有分布;任何原因所致溶血均可引起LDH、LDH1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%,LDH1/ LDH2比值反转特异性亦仅85%~90%。, T3 L' h X( s
 LDH及LDH1作为心肌标志存在以下不足:
5 {/ I: @1 R; k" J% ^* {% x7 T ③血中升高持续时间长,并且溶栓时多伴有溶血,不能用作再灌注标志。# P f2 A$ p! a" P
 结论:现已不提倡以LDH及其同工酶作为心肌损伤标志。- H+ ^, e+ T' o* q0 Q" Y% Q
# P8 ~" d& c/ d, S2 g2 K4 }Ⅰ、传统心肌酶谱的评价
4 K. q A% A0 l' H/ [ CK及CKMB(肌酸激酶及同工酶MB) b* }' s& q0 S- a, K, W
CK:心肌含量丰富,心肌缺血或损伤时,可大量外漏至血中,心肌中CK-MB比例可有2~3倍增加。
6 N8 U% \+ o g+ `( JAMI后3~8h血清CK可高于参考范围上限,约10~24h达峰值。CK半寿期约10~12h,若无再梗死或其他损伤,2~3天恢复至正常水平。
4 n$ A: z3 a2 YCK-MB具有与CK相似的动态变化过程,因在心肌中相对含量最高,AMI时其在总CK中比值显著升高。1 a5 D) T( j8 Q7 R! V4 ^
在诊断AMI上,CK及CK-MB广泛应用,诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后6~12h,CK-MB的敏感性可达92%~96%。 3 x" j. {: k; S7 f- m1 G( e
在没有其他更好的标志物的情况下,传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。4 i( G4 Z- r; R% l; J4 U# d
 CK及CK-MB作为心肌损伤标志,仍有下列不足:' `$ s3 M! F0 D; K% M$ E
 ①不能满足早期诊断要求;AMI患者入院后6h内,总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性,以CK-MB活性或质量为指标,虽有所提高,仍不令人满意。( u( S1 [, W" J7 @$ z- h" c
 ②特异性不高。AMI患者入院后13~18h内(峰值期),即便以CK-MB质量为指标,诊断AMI虽可达到97%的敏感性,但特异性仅90%。6 [+ ?+ i3 w- q( t* R
 ③不能满意的反映微小心肌损伤,诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者,不能检测到CK及CK-MB水平升高,影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。
9 t# m* v1 I& b4 Z' L2 dⅡ、肌红蛋白( L' N; [+ S7 z& v5 V
肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白,约占横纹肌细胞中蛋白的2%,分子量仅17 kD。" E( Y5 U9 i& @+ E% u. l
在AMI发生1h后,血中Mb水平即可高于参考范围上限;4~12 h达峰值,可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小,可迅速从肾小球滤过排泄,如无再梗死发生约24~36 h内即降至正常。
# O/ K/ q2 O, K# q- c' @5 wMb作为心肌损伤标志的主要缺点是:
7 W5 M7 H( J; z3 D+ _6 H' Q# U①特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性,骨骼肌中同样存在Mb,任何原因所致的骨骼肌损伤,甚至剧烈运动、肌肉注射,均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%~95%不等。6 @- j$ |* r4 ?3 m
②诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降,AMI发生16h后测定Mb,易致假阴性。
! z# ?/ X, w: k5 S5 O7 y, H; _Ⅲ、肌钙蛋白T和I亚单位2 J- S% v/ O* k3 R
 CTn由3种亚单位蛋白组成,分别为:* o, o9 {9 y' G3 F, m
 Ca2+结合亚单位C(calcium-binding component, cTnC)。
! Z. P( d+ x7 E D% _ 抑制亚单位I(inhibitory component, cTnI) 。$ J7 B" U$ z8 r9 O8 K I2 I+ x3 q
 与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T (tropomysin-binding component, cTnT) 。
5 B# }! D/ D5 b- J, B) _* e cTnI、cTnT的优点:/ `8 F9 f- {4 M9 O5 ?) @# n- {& ~/ k
 1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性,二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。5 A7 p4 \1 l2 P* a' m4 a: o
 2、根据冲洗峰的有无,可判断溶栓疗法成功否。
- T3 y) r) C; y4 ~+ S 3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性,可协助判断预后。1 F6 ]# p& R- M6 x' r, h
 4、二者的诊断窗口期长,cTnT约7天,cTnI长达10天以上,故有利于诊断未及时就诊的AMI。9 _% r* A& g' c. g" l' S
 cTnI、cTnT的缺点:( r4 r! G( w# m) X: x4 K' M
 1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点,在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb,也不及CK-MB,6h后其敏感性达80%以上,24h左右可达到99%。$ n% M# D6 R1 J1 Z7 k5 [2 ]
 2、由于其血中升高持续时间长,不易发现间隔较短的再梗死。
" d: L7 J1 Z; C4 C( Q! O% }+ FⅣ、研究中的新标志物, H( H& |( M7 r$ Z
——脂肪酸结合蛋白 (FABP ,fatty acid binding protein) - F# ^7 d3 j7 V/ ^# J
FABP是至少6种功能相同的小分子(14~15 kD)蛋白家族。 / a- Z! K5 v! ~, h L4 s
FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l~3h,敏感性(91%)略优于Mb。ROC曲线进行的诊断性能评价表明,FABP优于Mb和CK-MB,但不及cTnI。1 ~( h; }! O/ ], P* r
为提髙诊断特异性,可同时测定Mb和FABP,计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富,若来源于心肌,比值趋近于4.5(<10),而来源于骨骼肌则比值远远髙于10,趋近于47。
2 k3 |( B/ ?7 b% {+ r3 a——糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB)
/ O8 d w1 u1 g7 w" i1 t% G 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶,催化糖原分解的第一步反应,生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体,包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD),脑组织逸出的不能透过血脑屏障,血GPBB主要来自心肌。
# x$ F. N% U, U& m. H生理条件下,GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃,结合的GPBB变为游离型,扩散进入胞浆,一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。2 C/ }" R0 @% u3 m4 u( Y
临床研究证实,AMI发作0.5h后,即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高,约6~8h达峰值,24~48h恢复正常。尤其是AMI发作后2~3h内,GPBB的敏感性略高于Mb。
+ z. ?3 L6 N, t9 Q3 R* o9 CⅣ、研究中的其它新标志物& _" O7 o D. F9 y; g
 缺血修饰行白蛋白(ischemia modified albumin, IMA):是心肌缺血的较好标志物,检出ACS的灵敏度高,但临床特异性还需要进一步证实。* A+ w1 `! d1 s4 b8 I
 髓过氧化物酶(myeloperoxidase)、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值,但特异性仍需证实。
6 ]+ X- O' h$ j+ V0 l6 o7 g2、心肌损伤标志物的临床应用3 x/ M9 I) g/ I; Q- w1 D2 G" C9 G
 Ⅴ、一些临床应用原则——基本原则/ A; z k3 E/ g
 ①原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和β-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差,不再应用或逐步停用。
, }' O0 \4 C0 t! | ②将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI),选择性应用。
5 | z! g: b0 @- ?, d1 f+ r( _ Ⅴ、一些临床应用原则——急性心肌梗死
O$ X Y2 k, V9 V/ D6 ^ ①按现行AMI诊断标准,存在典型的梗死性心绞痛和心电图改变者,不要等待心肌损伤标志物检查,即应作出AMI诊断,立即开展治疗。7 \6 |, B M! p
 对这些患者心肌损伤标志物的检查有助于进一步确认AMI诊断,判断梗死部位的大小,检查有无再梗死、评估干预效果等。' A) F6 l0 y3 K) `+ Y
 ②对约占AMI 一半的无典型梗死性心绞痛和(或)心电图改变者,心肌损伤标志物的检查可作出或排除AMI诊断。
( d. [9 R$ g5 i' F( q 对发病6h内的患者应检测早期损伤标志物Mb;而6h~7d以内者,则只需检测确诊性标志cTnT或cTnI任一项。未开展cTnT或cTnI检测时,发病6h~36h以内者可以CK-MB质量测定替代。
# j; L2 W! p4 w$ v( \5 M: E& t 对诊断困难者可在入院时、入院后4h、8h、必要时l2h各测定一次,减少漏诊或误诊。
. Z) ]# M. t3 }+ w3 X2 x ③判断再灌注干预效果,可动态检测Mb或cTnT(cTnI)。测定频度应根据所观察的标志物血浆浓度变化规律,以能确定有无冲洗小峰或髙且持续时间长的再灌注损伤新峰为原则。* G& W& G3 z; m8 u$ X! a T' n
(二)了解心脏功能的标志物
/ O4 K9 w3 [3 v 主要是了解心力衰竭患者的心脏功能- ~$ I, ], O( w6 z2 S9 G
 近年发现,B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标,已获美国FDA批准和全球广泛认可,从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。( N/ R$ }8 X- h* R1 U y
 钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽,现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽
+ y2 l8 t% Q3 E1 [) D4 D 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上,发挥重要作用,亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中,BNP活性最强。! W$ N G8 h6 Z* _( d
 BNP前体(proBNP)含108个aa,释放至血中后,在血中肽酶作用下,proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。; H* [$ B; V# U/ b9 w6 i* X' g
 BNP和NT-proBNT在等摩尔生成,均可反映BNP分泌状况。
& n+ [" X7 q- k2 q 但BNP半寿期约20min,血中浓度低,血浆中亦易降解失去抗原性,导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。
0 J! s% Z/ R! A3 @! |5 [ 若检测BNP在采集血液后应尽快完成,也可以加入精氨酸蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂,减少BNP降解,延长保存时间。 " J1 w0 l( N6 s' A7 w- ^" _
 临床研究和应用表明,BNP或NT-proBNP是较好的心衰(HF)时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者,检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。 9 f; R* V4 s, V7 F: ~/ ]+ a
 BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义:
! G2 }% c+ f5 a, h* r# p" l9 r. E (1) 辅助诊断CHF和心功能分级,以及疗效评估。
6 o( x* G7 C/ U T (2) 心衰的风险分级和预后评估:BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值,远高于其他任何临床体征,并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。
" w: P' P! v3 h/ E/ ~" `, V (3) 呼吸困难的鉴别诊断:检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是否心衰所致。% h, C* \5 p, `7 p
 临床应用注意:
( h% o- U. S* P2 p0 B- b 目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查,以发现是否存在心功能不全。6 G/ v7 D9 |5 a% l$ v3 G9 S
 BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中,两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。
. D8 z$ \" t i: W4 H(三)心血管炎症疾病的标志物/ }) X$ p) \1 u* N. ~$ C4 }% N6 S
 动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外,也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括:激活补体系统;增加分子间黏附作用;增强吞噬细胞对低密度脂蛋白(LDL)的吞噬作用;刺激NO的生成;增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。
$ H& b; q, v P0 W 因此,C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)是心血管炎症较重要的标志物。
$ C+ A, x$ L& {! a( n# W* ?8 eCRP对心绞痛、急性冠脉综合征和行经皮血管成形术患者,具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用;
4 E5 K5 v* d. }# y 个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切;
. [) |0 q1 d; P7 b$ ~' |8 D CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系;
( u; }1 I. s# }' h% B' T9 m! R CRP是比LDL-c更有效的心血管疾病预测指标;
5 P7 w1 k- D$ M9 l+ A$ U" v4 X 血脂评价加CRP评价可增加预测价值。
$ P$ U% b7 t: `7 }6 a0 O& Q超敏CRP(hs-CRP):# K7 S7 ?6 J. [$ O2 N; b G" T
 由于健康人体内的CRP水平通常<3mg/L,因此筛查一定要使用高敏感的检测方法(hs-CRP,能检测到≤0.3mg/L的CRP)。
* b, h, H" j9 k3 c 美国一些临床医师将hs-CRP检测作为每年健康体检的内容。; V1 g1 j1 H2 n7 ?$ z7 Z0 j4 s
 hs-CRP临床应用时,应注意人群、性别、年龄、生活习惯等的差异。
$ Q' H# ^+ n5 \4 V) G. [ 超敏CRP(hs-CRP):2 f, P" ?) y/ [! Y# u
 目前一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs-CRP<1.0mg/L为低危险性;1.0~3.0mg/L为中度危险性,>3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP>10mg/L,表明可能存在其他感染。 ( p* r! Q1 y$ H/ @8 S9 Y8 j
三、临床应用咨询
/ L6 r- ~* o+ b% n6 k2 ? 1、化验报告单上出现hs-CRP>10mg/L?
0 `5 U' {- y+ k/ E8 {# f 技术的原因!. a1 J) e3 A4 i) U
 临床意义的原因!6 f/ i U( A: Z% d2 }7 F0 V
 2、CKMB>CK?
* B$ x* ], Z& b/ O& B 技术的原因!
' }" n- ]/ p1 c5 u" B 测定的原理:预先加入抗肌酸激酶M亚基抗体,完全抑制CK-MM和半抑制CK-MB的活性,在后续反应中,仅肌酸激酶B亚基催化磷酸肌酸与ADP的反应。其后续反应及测定原理同前述的酶偶联法测定总CK。但测得的是肌酸激酶B亚基的活性,结果乘以2即为CK-MB的活性。
2 b' m6 r4 Y; a6 I9 ? 总CK=CKMB+CKMM+CKBB
7 H* ]' \6 ?4 ]% M- l8 \8 V CKMB=CK-B×2
' |. s' a- N0 o& M 本法是假定标本中无CK-BB或CK-BB活性极低,若某些疾病致CK-BB异常升高,则可使CK-MB测定结果假性偏高,有的甚至高于CK。; D" T0 V8 K. R- F8 ~
 因此,现提倡检测CKMB mass(CK质量)
% C, }' j [& E# `, B- p |