首个获批的罕见靶点靶向药！这类肺癌患者或可实现靶向治疗！

作者：seacat

去年12月美国FDA加速批准Zenocutuzumab（暂译泽妥珠单抗）用于经治的NRG1融合晚期非小细胞肺癌和胰腺癌。泽托珠单抗成为首个获批的针对NRG1融合的靶向药。

泽托珠单抗是一种靶向HER2和HER3的单抗，为什么能治疗NRG1融合呢？哪些患者需要检测NRG1融合呢？NRG1融合又应该如何检测呢？

NRG1融合与HER2、HER3

NRG1这个基因并不直接作恶，它要先与其他基因发生融合才展露出作恶的能力，与NRG1融合的基因被称为伴侣基因，CD74是NRG1融合非小细胞肺癌最常见的伴侣基因，除CD74外还有很多罕见的伴侣基因，这里不赘述。

当NRG1基因发生融合后会产生过量的NRG1蛋白，这些NRG1蛋白是类似EGF的生长因子，那么谁接受这些NRG1蛋白呢？就是细胞表面的HER3蛋白，HER3蛋白接受NRG1蛋白会磷酸化，就是激活了，那这HER3蛋白激活了还不能自己单独干活，它还要拉上自己的好哥哥HER2蛋白，两兄弟是手拉手，肩并肩，就是形成了HER2和HER3的二聚体。形成二聚体后就能向下游信号通路发号施令了，让肿瘤细胞存活、增殖。

通过了解NRG1作恶的过程，我们知道要对付NRG1融合不一定要直接针对NRG1基因，而是可以对付HER3或者HER2，破坏NRG1蛋白的促癌作用。这也不难理解阿法替尼为什么会对NRG1融合有一定疗效了，因为阿法替尼是泛EGFR抑制剂，EGFR（HER1）、HER2都能抑制，而且野生型HER2也能抑制（缺点就是不良反应较大）。而泽托珠单抗则是将HER2/HER3同时封堵，疗效就更好了。

图片来源：摄图网

这两种癌症患者尤其需要检测NRG1融合

NRG1融合作为一种致癌的驱动基因异常，在多达13种实体瘤中检出，其中在胰腺导管腺癌（3.3%）和非小细胞肺癌（0.8%）中较为常见。

在KRAS野生型胰腺导管腺癌NRG1融合更为常见，研究纳入的KRAS野生型胰腺导管腺癌病例全部是NRG1融合。

而在一种罕见的非小细胞肺癌中NRG1融合更多发，这就是浸润性黏液性肺腺癌，NRG1融合发生率达9.8%。

小结

KRAS野生型胰腺导管腺癌和浸润性黏液性肺腺癌肯定要检测NRG1融合，而胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌如果没有检出驱动基因异常，那么也可以考虑检测NRG1融合。

NRG1融合怎么检测？

基于RNA的二代测序（ NGS）和覆盖NRG1内含子区域的基于DNA NGS均可检测NRG1融合。不过由于NRG1融合结构的复杂性和多样性以及NRG1具有较大的内含子区域，NGS DNA测序可能会漏检一些NRG1融合，也就是说RNA测序检测NRG1融合可比DNA NGS有更高的灵敏度，更可靠一些。

由于NRG1的罕见，RNA测序价格又较贵，对样本质量要求也较高，直接通过RNA测序找NRG1是不太划算的。

较经济的方法可能是先通过免疫组化（IHC）检测磷酸化的HER3，因为磷酸化HER3与NRG1融合有较好的对应关系。若检出HER3磷酸化再进行NGS检测。国内的《实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识》也是强烈推荐先进行HER3（pERBB3）免疫组化初筛。同时该共识也推荐不同检测方式互相验证，尤其是免疫组化检测结果为阳性但是DNA NGS结果为阴性时。在这种情况下，强烈建议使用第三种检测方法，基于RNA NGS进行确认。

小结

如果肿瘤组织样本充足，经济条件有限，可以先进行免疫组化HER3筛查，阳性才考虑进一步NGS检测NRG1融合。如果肿瘤组织样本有限，那直接进行NGS检测，如果经济和技术条件允许的话，增加基于RNA的NGS对基于DNA的NGS查缺补漏。

图一 《实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识》推荐的NRG1/2融合检测流程IMA指浸润性黏液性肺腺癌

检出NRG1融合怎么治疗呢？

在泽妥珠单抗获批前，NRG1融合是没有针对性的靶向药的。对于NRG1融合肺癌，接受含铂双药和基于紫杉烷(含铂双药治疗后)化疗的疗效正常，客观缓解率分别为13%和14%，中位无进展生存期，分别为5.8个月和4.0个月。

与NRG1融合肺癌PD-L1低表达(28%)和低肿瘤突变负荷(中位数：0.9 mut/Mb)免疫表型一致，化疗联合免疫疗法和单药免疫疗法的抗瘤活性均较差，客观缓解率分别为0和20%，中位无进展生存期分别为3.3个月和3.6个月。

阿法替尼治疗NRG1融合肺癌的客观缓解率为25%(不受融合类型影响)，中位无进展生存期为2.8个月。

对于NRG1融合的胰腺导管腺癌，阿法替尼和厄洛替尼+帕妥珠单抗也有一定的疗效，无进展生存期3个月左右。

不过这些都不是获批的针对性疗法，那么新近获批的泽妥珠单抗疗效如何呢？

泽妥珠单抗治疗NRG1融合非小细胞肺癌缓解率达33%

美国 FDA公布的数据显示，泽妥珠单抗治疗NRG1融合非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为 33%（95%CI：22%-46%），中位缓解持续时间（DOR）为 7.4 个月（95%CI：4.0-16.6）。FDA还公布了不同NRG1融合伴侣基因的非小细胞肺癌患者的ORR和DOR。

值得注意的是，2023年ESMO大会报道，8例阿法替尼经治患者接受泽妥珠单抗治疗，3例部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD）。提示泽妥珠单抗对于阿法替尼耐药的患者也有不错的疗效。

图二 不同融合伴侣基因非小细胞肺癌接受泽妥珠单抗治疗的疗效

泽妥珠单抗治疗NRG1融合胰腺导管癌缓解率达40%

FDA公布的数据显示，胰腺导管腺癌患者的ORR为 40%（95%CI：23%-59%），DOR范围为 3.7-16.6 个月，67%的患者DOR至少6个月。FDA也公布了不同NRG1融合伴侣基因胰腺导管腺癌患者的ORR和DOR。

图三 不同融合伴侣基因胰腺导管腺癌接受泽妥珠单抗治疗的疗效

泽妥珠单抗总体安全性良好

美国FDA公布在汇总安全性人群中，最常见的不良反应（≥10%）是腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲劳、恶心、输液相关反应、呼吸困难、皮疹、便秘、呕吐、腹痛和水肿。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（≥10%）是谷氨酰转移酶升高、血红蛋白降低、钠降低和血小板减少。处方信息包括针对胚胎-胎儿毒性的黑框警告。

下一站HER3 ADC

泽妥珠单抗疗效虽然比阿法替尼好些，但并不是十分强悍，原因可能在于HER3几乎不具有胞内酪氨酸激酶活性，且激酶活性非常弱，使得直接针对HER3的单抗或双抗在疗效上受到限制。再加上，HER3与配体的结合力相对较低，这使得单纯针对HER3的单抗疗效较差，比如Seribantumab就已经停止开发。泽妥珠单抗采取HER2/HER3双管齐下的策略，保证了一定的疗效，而进一步提高疗效可能需要依靠ADC药物。

ADC药物由抗体、连接子和细胞毒素三部分组成，其独特之处在于：通过其抗体部分特异性地结合HER3，但并不完全依赖于HER3的激酶活性来发挥作用，而且有效载荷（毒素）的释放和细胞毒作用也不需要依赖HER3，就能发挥有效的抗肿瘤作用、引发旁观者效应杀伤非靶内的肿瘤细胞。

另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的内化速度，更有利于ADC药物在肿瘤细胞内发挥药效，提高治疗效果。

目前国内已有多款HER3 ADC开展临床研究，对于NRG1融合患者，参加临床试验是获取针对性靶向治疗的可行途径。

图四 截至2024年3月国内在研HER3 ADC

参考文献

1、 FDA grants accelerated approval to zenocutuzumab-zbco for non-small cell lung cancer and pancreatic adenocarcinoma

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic

2、 Viktoriya Stalbovskaya,et al.NRG1 fusion-driven cancers: A systematic literature review and meta-analysis.

https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e15605

3、 实体瘤NRG1和NRG2基因融合诊疗专家共识

https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1055/s-0044-1781457

4、Lucia Anna Muscarella，NRG1 fusions in non-small cell lung cancer: a narrative review on biology, detection and therapy.

doi: 10.21037/pcm-23-2

4、 Christoph Heining,er al. NRG1 Fusions in KRAS Wild-Type Pancreatic Cancer.

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0036

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