文. 徐小倩
金秋十月不只有国庆、中秋佳节，还是国际乳腺癌防治宣传月，旨在呼吁全社会关注女性健康、关注乳房健康，对乳腺疾病早发现、早预防、早治疗。作为女性肿瘤疾病的高发癌症，乳腺癌，俨然已成为影响女性生活的头号杀手。据统计，全球每年大约有200万女性患有各类乳腺疾病，每26秒就有一名女性，被诊断出患乳腺癌，几乎每1分钟有一名女性，死于乳腺癌。
近年来, 肿瘤的免疫治疗已成为继手术治疗、放化疗、靶向治疗之后的又一有效的治疗方法。目前，以PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂，已被批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症的治疗，近期也有研究表明TNBC相比其他乳腺癌亚型更有可能从免疫治疗中获益。
TNBC免疫治疗的先行者是明星药物——帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，俗称K药），其是最早在欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）获批的PD-1抑制剂，也是截止到目前获批适应证最多的PD-1抑制剂。让我们回顾下K药单药治疗晚期TNBC的I期、II期和III期临床研究结果：
免疫单药治疗临床试验
图片来源于JNCCN
* l% L# d! C' b. N% ^“与爱”说：
5 o/ \8 {, F) e6 F( X* ?" l由以上KEYNOTE研究I、II、III期逐步深入的试验结果可知，单一免疫检查点抑制剂的治疗效果并不令人满意，仍需要进一步探索新的治疗策略。近年来，研究者提出阿特珠单抗（Atezolizumab，商品名Tecentriq，俗称T药）与化疗药物的联合治疗方案，并开展了多项临床研究，IMpassion130研究中，T药+白蛋白紫杉醇方案显示出显著的PFS获益，且该方案已被FDA批准用于TNBC治疗；IMpassion131研究中，T药+紫杉醇方案PFS值未达到统计学意义，且被FDA警告不可用于TNBC的治疗。几字之差的药物组合疗效竟大相径庭，正确理解这两项TNBC免疫治疗领域的重磅研究也显得尤为重要。
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图片来源于FDA
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4 ^# [* [( x: l8 S& V, _: _2 U联合治疗之”阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇”
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研究设计
6 G' Z2 D; _. [: _& b% YIMpassion130是一项随机、安慰剂对照、双盲的III期研究，旨在评估阿特珠单抗（T药）联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性或不可手术的局部晚期TNBC的疗效和安全性。共纳入符合条件患者902例，按照1：1随机接受一线T药联合白蛋白紫杉醇治疗，对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗，直至疾病进展或毒性不能耐受。研究的主要终点为所有意向治疗人群和PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
* A( L/ l4 N0 {" M$ h' SIMpassion130研究设计
图片来源于 Lancet Oncol
9 Z% A- d5 J0 d' ~8 a( \9 I研究结果
0 w4 {8 o l: l( x$ x& Q数据分析截止至2019年1月2日，T药组的中位随访时间为18.5个月，安慰剂组的中位随访时间为17.5个月。两组的中位 OS 分别是 ，T药组21个月 vs 安慰剂组18.7 个月（HR 0.86，95%CI 0.72-1.02，P= 0.078）；PD-L1 阳性患者中，T药组25个月 vs 安慰剂组18个月（HR 0.71，95%CI 0.54-0.94）。
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两组的中位 PFS 分别是，T药组 7.2个月vs 安慰剂组5.5个月（HR 0.80，95% CI 0.69–0.92，P=0.0021）；PD-L1 阳性的患者中，T药组 7.5 个月vs 安慰剂组5.3 个月（HR 0.62，95% CI 0.50–0.80,P＜0.001）。
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最常见3-4级不良反应是中性粒细胞减少缺乏，周围神经病变，以及疲劳。T药组发生2例治疗相关死亡事件，分别与T药导致的免疫性肝炎及白蛋白紫杉醇导致的感染性休克相关，对照组有1例因肝衰竭死亡。
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“与爱”说：
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从试验结果可知，无论是意向治疗人群还是PD-L1表达阳性人群，均能从阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合治疗方案中获益，且PD-L1阳性患者获益更显著，中位OS提高了7个月之多（25个月vs18个月）。此研究为TNBC治疗策略的突破奠定了基础，为TNBC患者带来了新的曙光。基于IMpassion130研究结果，NCCN将阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇方案写入了2019年第一版NCCN指南，FDA也批准将该方案用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的一线治疗，自此阿特珠单抗成为了第一个被批准用于乳腺癌的免疫治疗药物。
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, f* ~; u. v, I' {联合治疗之”阿特珠单抗+紫杉醇”
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IMpassion131研究是一项多中心、随机、双盲研究，旨在评估阿特珠单抗（T药）与紫杉醇联合使用在先前未经治疗、无法手术、局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。
6 ?' {" X/ o/ K0 ~% U# U7 D. r该研究共纳入651人，按2：1的比例随机分配接受T药或安慰剂加紫杉醇治疗。研究的主要终点是意向治疗人群（ITT）与PD-L1阳性人群的PFS，次要终点包括ITT和PD-L1阳性群体的OS、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
/ K) T. ?+ p ]" {最终结果显示，在PD-L1阳性患者群体中，与安慰剂+紫杉醇相比，T药+紫杉醇联合方案在主要终点PFS方面没有达到统计学意义；次要终点OS的数据呈负趋势，试验结果更支持对照组（安慰剂+紫杉醇），而非实验组（T药+紫杉醇）。
z- u. l- F8 ^! a) p“与爱”说：
4 C: l, D2 _9 H* \0 ^# i& x+ }IMpassion131没有得到阳性结果，还是令人非常遗憾的。不过，免疫治疗药物并非神药，也会常常“碰壁”，更提示临床用药需谨慎。两项联合治疗方案产生如此产生如此大的差异原因还犹未可知，不过我们推测原因可能有以下几点：
3 Z2 i( q, I# U5 _- e: m更好的药代动力学：与传统紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇在体内有更快更高的组织分布，同时更慢从组织中排出，人体的耐受剂量可大幅提高，治疗效果明显改善；
选择性肿瘤局部聚集：白蛋白紫杉醇具有紫杉醇远远不具备的“选择性肿瘤局部富集”特性，使其在肿瘤组织中的浓度远远高于其他正常组织的浓度；
与PD-1/PD-L1抑制剂发挥协同作用：白蛋白紫杉醇作为唯一一个不用激素预处理的静脉化疗药物，在多个免疫治疗临床中与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，均获得了良好的临床结果；
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基于此试验结果，FDA警告，在临床实践中，医疗保健专业人员不可用紫杉醇代替白蛋白紫杉醇，联合阿特珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性、无法切除局部晚期或转移性TNBC。虽然如此，但阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇依旧可用于TNBC的一线治疗。
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' A7 K2 T" u$ ]3 oTNBC免疫治疗已现曙光
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! S& D+ ^, W7 c' Y免疫治疗打开了恶性肿瘤治疗的新大门，多种恶性肿瘤通过免疫疗法取得了理想的治疗效果，同样，免疫疗法也为免疫原性较强的TNBC带来突破性的治疗进展。IMpassion130是第一个报道PD-L1/PD-1治疗不可切除、局部晚期或转移TNBC的III期研究，阿特珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合治疗方案，无论是在ITT还是PD-1阳性患者群，均得到显著获益，具有重要临床意义。
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尽管TNBC免疫治疗的道路上充满着挑战，但相信随着科学研究的深入以及医疗技术的进步，面临的难题都会迎刃而解，越来越多的TNBC患者将从免疫治疗中获益，TNBC的个体化免疫治疗时代终将到来。
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