EGFR 20号外显子插入突变潜在最佳选择--舒沃替尼终破临床...

查看全部

马上注册，结交更多好友，享用更多功能，让你轻松玩转社区。

您需要登录才可以下载或查看，没有账号？立即注册

x

引言：

近期，针对EGFR 20号外显子插入突变的靶向新药--莫博赛替尼因一线治疗III期研究未达到主要研究终点，而将主动申请退市的消息引发行业热议。纵观近二十年，针对EGFR 20号外显子插入突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的新药研发步履维艰，且多以折戟沉沙[1,2]而告终。与莫博赛替尼截然相反的是，我国首个且唯一获批针对EGFR 20号外显子插入突变型晚期 NSCLC的国创新药--舒沃替尼在2023年欧洲肿瘤学内科大会（ESMO）上更新了其一线治疗的研究数据[3]，惊艳的疗效数据引发国内外专家的广泛关注。为何EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC如此难以攻克，而舒沃替尼又是如何攻克这一难题的？

EGFR 20号外显子插入突变作为NSCLC少见原发突变，发生率约占NSCLC的2%-4%[4]，且突变亚型繁多、异质性强。目前在全球范围内已发现多达100余种突变亚型[5]，大多数突变亚型的构象会形成空间位阻效应[6]，导致1-3代EGFR-TKIs无法结合，从而疗效欠佳--高度不应答或易耐药。此外，EGFR 20号外显子插入突变体构象与野生型EGFR十分接近[7]，导致药物选择性低，安全治疗窗窄，药物的临床疗效和副作用难以平衡。因此，靶向EGFR 20号外显子插入突变的新药研发非常困难，针对EGFR 20号外显子插入研发的新药大多折戟沉沙，未能突破这些研发难点。

舒沃替尼巧用“苯胺基”结构，破解多年难题

为了从源头上解决这一难题，舒沃替尼在分子结构上进行了创新设计，拥有对EGFR敏感突变具有抑制作用的“氨基嘧啶”和“丙烯酰胺”两大结构基础上，引入了独特且更灵活的“苯胺基”结构，使得舒沃替尼具有柔性分子结构，从而更灵活地占据EGFR药物结合口袋，提高对EGFR 20号外显子插入突变的高亲和力，且能有效抑制多种EGFR突变亚型，同时维持对野生型EGFR的高选择性[8]。在临床上实现强效抗肿瘤作用的同时保持更高的安全性，降低因抑制野生型EGFR导致的腹泻、甲沟炎等不良事件的发生率和严重程度。

图1：舒沃替尼与EGFR受体的结合[8]：(i) 氨基嘧啶与Met796残基的双铰链相互作用; (ii) 丙烯酰胺基团与Cys797残基通过不可逆共价键结合; (iii) 2-羟基丙烷-2-基占据C螺旋部位的空间; (iv) 二甲氨基四氢吡咯与溶剂通道端的极性相互作用。绿色: 碳原子; 紫色: 氮原子; 红色: 氧原子; 深绿色: 氯原子; 浅蓝色: 氟原子。蛋白表面的颜色代表ATP结合袋，并仅供参考示意

除此之外，舒沃替尼具备良好的药代动力学特征：人体半衰期长达47.4个小时，PK曲线平缓，连续用药达到稳态时药物峰浓度和谷浓度波动小，有利于对靶点的持续抑制且保持安全剂量。舒沃替尼从分子结构上就已经具备了破解EGFR 20号外显子插入难题的基础，那么临床数据表现如何？

舒沃替尼“悟空6”研究打破EGFR 20号外显子插入二线治疗天花板，

充分展现“高效低毒，同类最佳”潜质

2023年6月，舒沃替尼“悟空6”（WU-KONG6）[9]研究作为EGFR 20号外显子插入领域唯一的口头报告荣登2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，引起了国内外专家的关注。该研究以探索舒沃替尼针对经治的EGFR 20号外显子插入突变患者疗效和安全性为主要研究目的，主要研究终点--独立影像评估委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（cORR）达61%，超过90%的患者观察到靶病灶缩小，这提示大多数患者可在舒沃替尼的治疗中获益，超6成患者肿瘤明显缩小，肿瘤负荷明显降低、临床症状和生活质量有望得到极大改善。

图2.舒沃替尼二/后线治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的ORR和瀑布图[9]

近年来针对EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的进展颇丰，舒沃替尼作为目前唯一将经治的EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者ORR提升至50%以上的新药[10,11]，打破既往治疗天花板，充分展现“同类最佳”潜质。

前面提到，安全性亦是限制靶向EGFR 20号外显子插入新药研发的难点之一，舒沃替尼在独特的“苯胺基”结构加持下，不仅高效，而且低毒--舒沃替尼不良反应类型与传统EGFR TKI相似，多为1-2级，临床可管理且可恢复。

舒沃替尼“悟空”系列研究刷新EGFR 20号外显子插入一线治疗新高度

再现“高效低毒，同类最佳”潜质

在刚刚结束的2023ESMO年会，舒沃替尼更新了一线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的研究数据[12]：cORR达78.6%，100%的患者观察到靶病灶缩小，特别值得关注的是舒沃替尼300mg剂量组的中位PFS达到12.4个月，展现出积极的信号。截至目前，舒沃替尼这一结果刷新了“一线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC”ORR和中位PFS最佳记录，再次展现 “同类最佳”潜质。

舒沃替尼一线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者的全球多中心、开放标签、随机对照III期研究-“悟空28”正在进行中，期待这一研究结果的尽快公布。

图3.舒沃替尼一线治疗EGFR 20号外显子插入突变患者的ORR和瀑布图[3]

【病例分享】

基本信息：右肺腺癌，IV期（T4N3M1c），EGFR 20号外显子插入突变

治疗经过：化疗失败后开始入组舒沃替尼临床研究，疗效评估：PR。

图4.舒沃替尼治疗前后肺部病灶大小变化情况

小结

虽然针对EGFR 20号外显子插入突变的新药研发困难重重，但舒沃替尼创新性引入“苯胺基”结构，破解了困扰临床多年的难题。无论是一线治疗还是二线治疗EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者，舒沃替尼均充分展现出“高效低毒，同类最佳”潜质，成为首个且目前唯一获批针对EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC的国创新药。相信随着舒沃替尼更多研究结果的公布，定能夯实其在EGFR 20号外显子插入突变领域标准治疗的地位，并能造福更多EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者。