广谱抗癌BET抑制剂研究

开发BET溴结构域抑制剂研究取得新突破
　1月5日，美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry的表观遗传学专刊，在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院许永课题组的研究成果Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation。该研究由实验组的博士生薛晓纤和张岩等共同合作完成。
　    根据Cortellis临床试验情报，有3个BET抑制剂在开展癌症Ⅱ期试验：MK-8628（OTX015，默沙东）、GSK-525762A（葛兰素史克）和apabetalone（Resverlogix公司）。另外，还有5个在进行Ⅰ期研究。

bet作用原理

OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, exhibits antitumor activity in non-small cell and small cell lung cancer models harboring different oncogenic mutations.
Riveiro ME, et al. Oncotarget. 2016.
OTX015 (MK-8628)一个新BET抑制剂，对具有不同原癌突变非小细胞和小细胞存在抗瘤活性
靶向致癌表观控制点的抑制剂为非小NSCLC和小细胞SCLC患者提供一种新的抗癌途径。OTX015 (MK-8628)是一种 BET抑制剂选择性地抑制BRD2/3/4. OTX015在一组有不同致癌突变的非小或小细胞患者进行评测， MYC和MYCN在mRNA和蛋白水平都下调.此外， OTX015治疗明显下调各种肿瘤干细胞的标志物，包括NANOG, Musashi-1, CD113 ，EpCAM在 H3122体外肿瘤.相反的, 在SCLC 模型，体内外只观察到OTX015微弱的抗瘤活性。OTX015没有预测性生物标志物。在NSCLC模型， OTX015在 EML4-ALK阳性和阴性具有同样的活性,而SCLC由于存在功能性的RB1蛋白, 此蛋白控制G1细胞周期，可能与OTX015最终的生物效果相关。NSCLC和 SCLC基因表达谱细胞系表明OTX015影响了重要基因和高度交叉信号通路不论其敏感细胞或耐药细胞。这些数据支持OTX015 Ib期 (NCT02259114)实体瘤临床实验, NSCLC患者具有ALK或KRAS阳性患者同时参与实验.

其他关于OTX015/MK-8628的文章有：
Therapeutic efficacy of the bromodomain inhibitor OTX015/MK-8628 in ALK-positive anaplastic large cell lymphoma: an alternative modality to overcome resistant phenotypes.
Boi M, et al. Oncotarget. 2016.
溴结构域蛋白抑制剂OTX015/MK-8628在ALK阳性大细胞淋巴瘤的治疗效果：一个克服耐药的可选办法
OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, displays in vitro and in vivo antitumor effects alone and in combination with conventional therapies in glioblastoma models.
Berenguer-Daizé C, et al. Int J Cancer. 2016.
OTX015/MK-8628，一种新BET抑制剂，在体内外单独或联合常规治疗恶性胶质瘤显示抗瘤活性。
The BET Bromodomain Inhibitor OTX015 Affects Pathogenetic Pathways in Preclinical B-cell Tumor Models and Synergizes with Targeted Drugs.
Boi M, et al. Clin Cancer Res. 2015.
BET溴结构域蛋白抑制剂OTX015/MK-8628影响预临床B细胞肿瘤模型的信号通路及协同其他靶向药物

开发BET溴结构域抑制剂研究取得新突破
　1月5日，美国化学会药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry的表观遗传学专刊，在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院许永课题组的研究成果Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation。该研究由实验组的博士生薛晓纤和张岩等共同合作完成。
　

年初《自然》（Nature）杂志在线发表的一项研究称，抑制bromo domain和extra terminal motif（BET）蛋白BRD4可使三阴乳腺癌（TNBC）异种移植模型肿瘤消退。如果这个结果能够在临床上复制，那么BET抑制剂有可能成为首个用于三阴乳腺癌（TNBC）的靶向治疗药物。与雌激素或HER2受体过度表达引起的乳腺癌相比，TNBC的治疗选择更少，通常预后更差。
    研究团队还确定了乳腺癌发展成BET抑制剂耐药的几种典型机制。这些研究建议，联合疗法可预先制止耐药的产生。

癌症细胞往往高度依赖于特定基因来增殖。其结果是，它们高度依赖于可以接近那些基因的翻译机制。因此，它们也特别依赖“超级增强子（superenhancer）。增强子是与转录因子结合的DNA区域，可增强位于其附近的基因表达。“超级增强子”简单地说，是互相靠近的一些增强子，它们可以互相协助，共同增强基因转录。
BET与这类“超级增强子”相结合，而BET抑制剂则阻断这种结合。癌症细胞对这类抑制作用特别敏感，这被称为“非癌基因成瘾”（non-oncogene addiction）现象。
    这项发表在《自然》杂志的研究中，Dana-Farber癌症研究所医学和医学肿瘤学教授Kornelia Polyak和她的同事们决定测试BET抑制剂在TNBC中的作用。其原因是，这类癌症亚型往往是由癌基因Myc引发的，而另一位研究者Jay Bradner早前的研究结果表明，Myc依赖性癌症对BET抑制剂特别敏感。
    在研究中，研究人员比较了不同乳腺癌亚型的细胞。结果发现，虽然BET抑制剂在所有亚型中都有一定程度的疗效，但相比激素引发的乳腺癌，三阴乳腺癌对BET抑制剂更为敏感。看来，有可能并非通过Myc起作用——机制要复杂得多。
    与之相对，TNBC细胞特别依赖于BRD4。这种依赖性甚至通过耐药性的产生得以加强。

许多现代的癌症药物以突变激活的蛋白为靶向，但这种治疗方法有一定的局限性。只有相对少量的突变出现在人类肿瘤中，耐药性也快速发展。针对表观基因组——化学修饰后的DNA，相关的组蛋白和促进DNA进行染色质包装的其他蛋白质；所有这些都影响基因的表达，而且是一个很好的替代方法。延续着去年两篇发表在 Nature上的文章，在本期1月21日Nature上的一篇文章探讨了BET抑制剂的表观基因组靶向药物的潜力，解释了它们的耐药性机制，为改善其临床反应提供了潜在途径。
BET抑制剂的发现
　　长期以来，大家都承认肿瘤细胞具有鲜明的表观基因组学特征，从而导致肿瘤促进转录因子，如Myc过量表达。转录因子是具有挑战性的治疗靶点，因为它们缺乏可以很容易地用药物来靶向的结构。但是，随着我们对表观基因组调节因子如何影响基因表达的更深的认识，其中许多似乎是“药物”，为避开这个障碍提供了一个潜在的方法。
　　在这些因子中bromodomain蛋白家族，包括BET亚家族（BRD2、3、4和T）。BET蛋白含有两个 bromodomains，每个与已标记了乙酰基团的组蛋白结合，使BET蛋白在基因组的特定位点招募细胞的转录机制开展对基因表达的调节。BET亚家族 成员如BRD4，可调节Myc基因的转录，参与了多种肿瘤（尤其是血液中的癌症）过程。因此可作为治疗的候选目标。
　　几年前，一些小分子 BET抑制剂首次被发现，并显示能有效破坏癌细胞的增殖。这种效应似乎反映了BET介导的Myc基因的表达受到抑制。在白血病和淋巴瘤的早期临床试验中， 已经令人鼓舞。研究人员正在寻找在哪些其他疾病的情况下，这些抑制剂可能起作用，并预测所将不可避免地出现的耐药性机制。
BET抑制剂在急性髓细胞性白血病中可能的耐药性机制
　　2015 年两个研究关注了BET抑制因子在急性髓细胞性白血病（AML）中的可能耐药性性机制。Rathert等筛选了小鼠白血病细胞生存所需的染色质修饰因子。 他们证实AML细胞需要BRD4，也确定其他几个因子的抑制活性赋予AML细胞耐JQ1。在对JQ1耐药的白血病细胞中，作者观察到调节基因表达的DNA 的增强子区域特定表观基因特征的变化。这些变化意味着，myc基因表达可以无需通过BRD4激活。
　　Rathert等人还发现，已知驱动肿瘤发生的Wnt信号通路相关的基因，在耐药细胞中的表达上调。Wnt激活足以促进对JQ1的耐药性，在耐药细胞可能是通过增强子驱动MYC转录。最后，作者 发现在其他一些类型的癌症和白血病患者中对JQ1的耐药性机制相同。他们的数据表明，BET抑制剂会和Wnt通路抑制剂结合扩大作用。
　　Fong等人以一种不同的方法，通过不断使小鼠AML细胞暴露在BET抑制剂中，让这些细胞产生耐BET抑制，最终产生抗药性克隆群。本实验也表明Wnt激活在耐药性中起作用。此外，耐药细胞具有干细胞特征，这表明AML肿瘤干细胞群，或其子集，不回应BET抑制剂。