外婆28个月 再见了，我的好外婆， 我会一直惦记着您的，别怕。

目前用药是 184+9291  1个月，换 克 200*2 +70mg 9291  ( 上次1个月稳定)

最近 外婆头疼。 求帮助阿。她已经疼得吃不下饭了。

据她自己形容是“神经痛，平时一直隐隐痛，而且时不时的如针纠一般突然的更猛的刺痛“ 。

刚做了MRI 和骨扫描， 骨扫描仅显示胸椎第八肋骨有轻微浓聚（这个属于意料 之中，因为肿瘤已经紧贴胸膜有几个月了）

MRI 结果如下 :
双侧额顶叶深部白质区散在异常信号区，呈小斑点状，形态不规则，T1WI呈等或低信号，Flair呈高信号，病灶边缘模糊，无占位效应，脑室系统轻度对称扩大，脑沟、裂及脑池亦呈对称均匀增宽。


诊断：  老年脑，脑内多发缺血灶。

MRI 并没有发现明显的“占位”，是好消息，但没有解决老人家头疼的根本问题，而且这个问题应该就是癌症引起的可能很大。 非常焦急。

看了印水流霜家的帖子，感觉颅底转移的误诊貌似很高，所以现在怀疑是否颅底转移。

6/15

外婆目前的问题:

交替9291+184  和9291+克  (主要思想是EGFR+CMET) 的方案持续了有近3个月了.
从3月开始的184 缓慢耐药开始接过接力棒,跑到现在已经有缓慢疲软之际.

不幸中之大幸是脑子还算好. 之前头疼由于184 的停服开始慢慢好转. 目前说是头晕。（这个原因就很多了，也可能没吃东西血压低)

如果原发进一步发展，则会导致骨头疼痛加剧。所以骨转一定要第一时间打。

改善食欲，需要配甲地孕酮，这个药网上 十二药网已经订购，但可能审核处方不一定能通过。
备选途径就是去肺科医院配。 （已经通过)
老马给的三个医药网站备选:
www.yp900.com
www.818.com
www.360kad.com

7/2  危机再次降临

最近由于我个人的因素，对外婆的关心不是很多。

药物总体来说在 184 +9291  和克+9291 中以 3周-6周的周期轮换。

上一次检查，脑部无明显的进展，胸膜有轻度浓聚，我觉得是克的效果不佳所致。

克的副作用是对外婆影响较大的一种。 第一轮回很平安，第二轮回出现了便秘靠乳果糖解决，第三轮回
出现了中度的 呕吐和便秘，而且味觉变化巨大，几乎吃啥都是苦的。
导致了胃口差，人变得消瘦，这让我担忧起了恶病质。 也增补了醋酸甲地孕酮 备选增加食欲。

到了6月25日的时候，由于咳嗽日益加剧，外婆主动要求更换184,我也非常赞同。
(之前的头疼估计和184 有关，所以我又有所担心）

到今天，184服用了一周有余，其他症状都不太明显（包括头疼，肋部疼等）唯独咳嗽还是较严重。

今天我实地走访感受，频率在每小时5次左右，但每次要连续10来下，并有白沫痰液，痰液多，外婆口述“仿佛回到了两年前起病初期” (当然我心里知道，肿瘤大小包括状态，肯定不如两年前了 T_T)

7/6  记录一些新药的摘录:
OTS964

目前情况:
价格xxxx/g   每天用量 50-100 mg 建议联合服用
主要问题:  正作用还待考证,副作用呕吐厉害.  

目前策略: 保持观望


顶级遗传学家Science子刊发布优质抗癌方案 -OTS964-抗癌药-毒副作用-TOPK-生物通
http://www.ebiotrade.com/newsf/2014-10/20141022160952566.htm

摘要
OTS964可以口服，可以注射入人体，其一大特点就是毒性低，采用注射的方式比口服的毒性还可以降低一些
(因为前者包含在一种脂质体中)

从原理上说，OTS964 的靶标是 TOPK （T-lymphokine-activated killer cell-originated protein kinase），这是一种多种人类癌症都会表达的蛋白，其作用被认为是促进肿瘤生长。高表达TOPK与乳腺癌和肺癌患者的预后不良有关。

希望能在2015年开展I期临床试验。

癌症治疗的谣言与真相-OTS964，是盲从还是希望_靶向咨询_新浪博客
http://blog.sina.com.cn/s/blog_bff50c840102vvvh.html


mitosis的意思是有丝分裂。
cytokinesis的意思是胞质分裂，它是指有丝分裂或减数分裂之后发生的细胞质的分裂.在细胞分裂末期时，通常于核分裂之后接着发生的胞质体（cytoplast）的分裂。
这个链接是胞质分裂的解释：http://baike.baidu.com/view/559773.htm


NCBI:

TOPK inhibitor induces complete tumor regression in xenograft models of human cancer through inhibition of cytokinesis.
Matsuo Y1, Park JH2, Miyamoto T1, Yamamoto S1, Hisada S1, Alachkar H2, Nakamura Y3.
Author information
Abstract
TOPK (T-lymphokine-activated killer cell-originated protein kinase) is highly and frequently transactivated in various cancer tissues, including lung and triple-negative breast cancers, and plays an indispensable role in the mitosis of cancer cells. We report the development of a potent TOPK inhibitor, OTS964 {(R)-9-(4-(1-(dimethylamino)propan-2-yl)phenyl)-8-hydroxy-6-methylthieno[2,3-c]quinolin-4(5H)-one}, which inhibits TOPK kinase activity with high affinity and selectivity. Similar to the knockdown effect of TOPK small interfering RNAs (siRNAs), this inhibitor causes a cytokinesis defect and the subsequent apoptosis of cancer cells in vitro as well as in xenograft models of human lung cancer. Although administration of the free compound induced hematopoietic adverse reactions (leukocytopenia associated with thrombocytosis), the drug delivered in a liposomal formulation effectively caused complete regression of transplanted tumors without showing any adverse reactions in mice. Our results suggest that the inhibition of TOPK activity may be a viable therapeutic option for the treatment of various human cancers.


一些病友经验:
http://www.yuaigongwu.com/forum. ... d=19725&page=12
坚持到胜利
专家建议不加辅料。我加辅料淀粉是因为我的电子秤精度不够（0.01），只好混合淀粉1：4，使重量增大5倍，50mg就称250mg。如果用肠溶胶囊且呕吐可以控制，最好不用辅料。
如果能控制住病情的话，我准备一直采用联药的办法，964剂量最大不超过100mg，直到一期临床结束、推荐剂量出来。



脂质体_百度百科

关于脂质体,我虽不是太懂,但察看最初消息来源,记录如下:

OTS964可以口服，可以注射入人体，其一大特点就是毒性低，采用注射的方式比口服的毒性还可以降低一些
(因为前者包含在一种脂质体中)


推测注射用的OTS964 是有脂质体的,从而毒性更低,但口服也还没有排除使用,如何控制好毒副反应(这里看
到主要是 减白和呕吐)  是可持续用药的关键.

近两周用药:  184 55mg + 9291  70mg

近两周的表现:
胸椎,右腿骨的疼痛,包括头部的晕,疼痛,均有不同程度的减轻.
但咳嗽一直缓慢加剧,有白沫,估计频率在每小时5-6次,每次5-6咳.
口述:  感觉又回到刚患病的阶段了(那个时候肺部有局部炎症和不张)

推测: 骨靠184 得到了有效的控制. 呕吐,便秘等副反应也因为停了克而消停了.
引起咳嗽的原因可能很多, 两种可能, 1 是肺门淋巴结可能进一步增大,从而导致压迫支气管.
2. 在压迫的同时,由于支气管的局部堵塞造成感染,

本周的策略:
周二去做全面的血液检查和预约CT .  继续原方案 1~2周,根据 检查结果应对.
关注新药 OTS964 以及对6244/ 1120 等药的研究.

6244

目前情况:

价格: xxx/g
用量: 100-150mg /bid,   建议联合使用
主要问题:   对KRAS 突变通路的MEK1/2 有效,  一般KRAS和EGFR 不共生. 所以假设外婆有 E 突变的情况下,似乎不是很乐观.


司美替尼_百度百科
http://baike.baidu.com/link?url= ... I20PrjkQv-VimEd-Mba

MEK 抑制剂。
现在的研究表明对KRAS 突变，特别是某些类型的KRAS 突变的NSCLC 患者，联合紫杉醇有增效的功能。
最常见不良反应:
中性粒细胞减少（司美替尼组/安慰剂组：67%/55%）
发热性中性粒细胞减少（司美替尼组/安慰剂组：18%/0%）
呼吸异常（司美替尼组/安慰剂组：2%/12%）
虚弱（司美替尼组/安慰剂组：9%/0%）。


这里有两点:
1. 这不是一个单用就可能有很好效果的药。
2. KRAS 突变。我记得KRAS 和EGFR 往往不共生，所以是否可以对外婆产生正作用，现阶段很难判断。



参考资料:
阿斯利康开展司美替尼用于NSCLC的III期临床研究 - 丁香园
http://yao.dxy.cn/article/62342

Impact of KRAS codon subtypes from a randomised phase II trial of selumetinib plus docetaxel in KRAS mutant advanced non-small-cell lung cancer. - PubMed - NCBI
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26125448

Results:
In patients receiving selumetinib+docetaxel and harbouring KRAS G12C or G12V mutations there were trends towards greater improvement in OS, PFS and ORR compared with other KRAS mutations.
Conclusion:
Different KRAS mutations in NSCLC may influence selumetinib/docetaxel sensitivity.


癌症治疗的谣言与真相-司美替尼对非小细胞肺癌的治疗效果_靶向咨询_新浪博客
http://blog.sina.com.cn/s/blog_bff50c840102vucq.html



关于KRAS
下面这段的精要:
KRAS 突变和吸烟史还有腺癌正相关。 （34%vs6%/ 25%vs6%)
外婆不具备第一个条件。
由于抑制RAS的靶向药没有，只有通过抑制通路下游的MEK1/2 （比如6244)
6244联合紫杉醇(docetaxel) 有显著的ORR 客观缓解率.

KRAS mutant NSCLCKRAS mutations are the most common mutation detected in NSCLC and are associated with a history of tobacco use and adenocarcinoma histology. The rate of KRAS mutations observed in patients with adenocarcinoma and squamous histology reported in a recent analysis were 34% and 6%, respectively [Shepherd et al. 2013]. The rate of KRAS mutations observed among former/current smokers and never smokers in a recent meta-analysis were 25% and 6%, respectively [Mao et al. 2010]. Unfortunately, a targeted therapy is not available for this patient population and the utility of routine clinical testing is debated [Roberts and Stinchcombe, 2013]. MEK1/MEK2 are two downstream kinases in the RAS-RAF-MEK-ERK pathway and inhibition of MEK is one strategy to block signaling [Janne et al. 2013]. Selumetinib is a MEK1/MEK2 inhibitor, and preclinical evidence revealed activity in KRAS mutant xenograft models and synergy with docetaxel. A randomized phase II trial investigated docetaxel (75 mg/m2 every 3 weeks) with and without selumetinib in patients with KRAS mutant NSCLC who had progressed after first-line therapy; the primary end-point was OS. Patients assigned to the docetaxel and selumetinib (n = 44) compared with the docetaxel arm (n = 43) experienced a statistically significant improvement in ORR (37% versus 0%, p < 0.0001) and PFS (HR: 0.58, 80% CI: 0.42–0.79; p = 0.014), and a numerically superior OS (HR: 0.80, 80% CI: 0.56–1.14; p = 0.21). The rate of grade 3 or 4 neutropenia observed in the docetaxel and selumetinib and docetaxel arms was 82% and 67%, respectively, and the rate of febrile neutropenia was 18% and 0%, respectively. The rate of any adverse event leading to hospitalization in the docetaxel and selumetinib and docetaxel alone arms was 48% and 19%, respectively. While the efficacy results of this phase II study are promising, the toxicity observed in the combination arm is concerning. A phase III trial of docetaxel with selumetinib or placebo as second-line therapy for patients with KRAS mutant NSCLC has been initiated [ClinicalTrials.gov identifier: NCT01933932]. The primary endpoint is PFS and patients in both treatment arms receive prophylactic pegylated granulocyte colony stimulating factor.

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我外婆最近头疼特别厉害。 2个 月前有做过核磁，没有明显的占位。

最近几个月服药都是184 或者克药，最近联合了9291.  肿瘤情况还可控，可是副作用非行厉害（当然这里我把头疼看作副作用不一定对）
不知道有没有病友有 这方面的 经验。 我很少 听说副作用吃出头疼。
另外，外婆前阵子头疼，量过一次血压，正常，所以也许可以排除高血压。

上一次停 184， 头疼缓解，但这次停了近半个月，头疼依然。