ALK抑制剂比较
8 i- U( m% ] i; P, Y" F3 G; u/ N1、基本信息
3 u% k; f8 u* j4 z7 u1 W/ ?3 W药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市% G+ t+ s) `6 N- ^: S( [" m( a' f
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市 s' b" k; ?0 ^8 f: |( ]( d$ l/ S
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
4 \4 k9 p! D! s* O" X6 FCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
$ w6 F& O0 }" J: I( V3 Q4 AAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
. p' U- S `6 r( y$ b1 F7 FPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
" T* Y$ K3 r# S' E$ j2、有效率比较
* m6 w+ |& t8 T* e, m' K! g* q药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
2 h2 Z3 a& b* ^* T' ^% w# C* |' }1 Z/ e$ SCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）8 J" I8 _: }3 ]
61%（N= 190） 9.8月- f" Z! B$ j2 Q: i: K- u
11.2月 无
7 s/ B: D4 Q2 x* x& S- r, d GAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强5 }3 P# e2 S. }# U+ y
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强; W5 O v1 a/ J# ~$ Q& g
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
* N: v$ G8 n" D0 ?Crizotinib耐药
1 K$ G% M# q0 e2 G8 @7 rCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）* u/ t5 \9 E5 t2 |# R
54.5%（N= 47）
% ]5 X$ H3 ^ u6 B# J2 H! a59.5%（N= 37） 12月
$ M. k3 r/ ?$ g" p( N>4月
' t/ ^; y$ c& n" g: ]2 u5月 强
% R7 E5 q1 r7 w* lPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
. W+ }- b5 `! h注：
/ I; E& I6 A- g0 x一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/ c% k! @* c a( x
% ~$ l4 w2 e' n4 W0 W. G! M% q. {* h3 Y# P: R
& t, ^5 M. g6 N$ Z$ s4 y
! z8 T8 v! G6 T* w! Y2 {
- W3 r( U" B& F: G: i' B9 w# P) [# K2 D) V8 e
. Y7 ^. y. m8 ]+ b1 P) t5 w# \3、副作用比较
, B8 w% l6 h8 C" ]' S) h. [: X（1）Crizotinib/克唑替尼
: X- n( K, f, Z在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
. a: J& M; \" a7 `" ]# |, k2 A 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。0 i' N3 M: S, S( A% Y/ b
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
( J6 f# H# R: o9 G（2）AP26113# c8 @: t4 J3 V: t; g. \$ n
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
/ c$ g7 e) U! R' R0 m! H 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
0 Y* j( w- A. c9 X {% `26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。5 C% \) }7 K% P ^. b
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼% B6 W" Q( P( J9 E; }
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
6 p# R7 l' W- |" {3 o7 [7 _5 }. u) m 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
6 }( e9 s1 A/ y$ k+ _4 o( u 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
' h4 Y( a# {% j1 g Y- w（4）Alectinib/CH5424802
. h$ d1 w6 Z% K. X5 G 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
" S. z/ j& D. m% s* O* y（5）PF-06463922. N7 D6 K# I1 U5 t& g! @
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
( z, |4 m: {# W1 |$ x( z6 ~- B4、ALK耐药情况
" ?7 x# M- R I% a$ o' h2 @) m- v. G, ^. F; ?
. G- a/ Z7 S9 `6 r$ X, T4 ^& G8 \+ W9 Z; T7 E
9 v5 A; e1 ?$ f1 K8 I
! W' O; k1 D! y0 Q2 U5 ~7 y+ H: L D# F% u4 D/ z4 p* P
+ ~7 Z1 z: U- T1 H% m" J: H
, ]) k N Z, V8 i7 f/ A9 \- J, L
5、靶点比较7 l: J- R+ Z. x1 M; o; v% F
' C6 P$ \; C d
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639221 v9 c6 D4 a) u0 Y: j
L1196M（最常见） × √ √ √ √
) T3 g9 f% W0 l& X% q jG1269A（较常见） × √ √ √ √
2 e f# ^5 m! m: B6 p! V$ \S1206Y × √ √ √ √* z: \& o! R' C2 [" h
G1202R × √ × × √
* n( ~% E1 ], V3 |* s) k* o1151Tins × × × √ √0 e, I% m ^: L# n7 e1 e# w
L1152R × √ × √ √
: O# _, `* p- x2 {3 o$ p- O, lC1156Y × √ √ √ √! ?" }3 q6 ~5 x6 W
F1174L √ √ √ √ √; I& h3 w+ E- }: G) h6 d" a- u
I1171T × √ √ × 缺数据
+ @% E, ]1 i) f# p# }V1180L × √ √ × 缺数据0 E7 \% V/ S/ n6 w$ F$ F a
ROS1耐药 . U6 y5 d" {$ z2 s
G2032R × × × √ √
5 J, |7 F. ~' M9 w1 U' S2 m
, m/ h8 P- F \" ~( `# n
6 R) H' T* K3 Y6、使用顺序（仅供参考）
6 P1 d: L) S0 _6 j4 V2 X ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。7 f2 Q$ ?0 m5 D% e5 H' @3 [, m
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
1 h, x& z7 t$ x3 G" D ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
9 J" o' h1 \* A: [+ [! m3 s0 L7、小结
- V3 ~3 ^0 L9 d* z1 {' z 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注0 V( p+ ?3 b+ x' y. q
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - , l4 `; R/ g. m1 L" e. X
AP26113 **** **** ** ****
. H& S- _. g D7 g% aCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** - C/ _% I& F- Z$ s
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** / ~9 X7 i; `9 [+ E8 F
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证* \5 L% I5 `& \9 V
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