ALK抑制剂比较* P1 l5 M u+ t! _2 y
1、基本信息
7 r5 i. T: H: y: \药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
2 j/ a! V6 B! Z6 ^4 O* DCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市# c) T& ?& N7 B0 Y0 X
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
7 T" M2 U3 j! h/ t' a# J. PCeritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市' f7 Q* K# |) s3 ~6 ?9 g5 Z
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
2 `3 v$ r& t. i+ F$ b; dPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床' n% ^% C. ?% p( H; e
2、有效率比较
* W7 X: K+ X% V$ s6 i! {# d药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
- ?! [1 R9 \7 Z/ T7 U: Z1 ]" N& @ wCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）: R# H7 k$ s: x% r" c
61%（N= 190） 9.8月
) o; c. m$ q+ V$ z4 f+ Z) u11.2月 无. D& R4 u f! f, V7 D) X/ L
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
9 k0 _2 Y( l. a6 J2 v9 o" L) dCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
9 F, f8 {8 y. W. ]8 E$ gAlectinib/CH5424802 ALK阳性; g- J: Z2 e( w$ y6 g4 x5 t7 V
Crizotinib耐药" z) g/ ^) G1 y" P i) n& Q
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）, r' _( {- M! B5 [5 n$ k }) `
54.5%（N= 47）
8 b( ^0 @4 `9 z# n# F59.5%（N= 37） 12月( z/ R) J, A& Q. z+ P2 \( g
>4月
$ B% q/ \, E) W1 w, I5月 强4 C0 A# w$ |# S2 h( u/ R
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强; V- p3 k& o, [% I# i |* F
注：
$ J) X4 z2 M! a ]3 _! D& k一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/. b! ?4 z0 i ~! |- W; V
* \+ G. X* q% y7 P. Q. F9 B
* Z- s* h( t* i) j& {, [+ H
0 r, {' C: a# W& ?# ^- V0 f, Q) s+ H2 E# G+ n( R$ P
; j9 o; { |7 H2 t0 E7 \
4 S4 g* e) x O8 g) o4 D9 z 0 f; B) q& M, u# N9 I- G- r" E
3、副作用比较
, H, A9 A) U! R" R. ?2 t2 ^（1）Crizotinib/克唑替尼
) Z" F1 J8 [# x在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
5 @8 p- c3 P4 Y) }" q 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
8 d, s/ V8 n+ M临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
% S- P+ _6 t8 Q（2）AP26113
* H: a: h7 W" p/ P0 u2 h 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。* d% f- l U7 j. S4 l( S8 g \, H
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。! p# s& e3 z! _
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。: y0 B5 [4 O$ `# Y
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
0 @8 k' r l: X( } 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
" s* p; ^2 l+ e! y 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。% e& j* Y8 {3 G5 S. v
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
+ Z" P3 _( G$ }1 r: w7 O+ ~（4）Alectinib/CH5424802
' J% }0 M2 A8 ?6 G 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。9 P( D' X# }$ x6 q
（5）PF-06463922
5 a2 n3 b. y( w8 f 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。" I) s' ~6 I5 Z% j
4、ALK耐药情况6 |1 L4 o4 o1 {3 U7 J
8 z( A. ]9 G: ]) _* w' Y/ {4 l
) z0 e, U, E; g7 F7 L0 _3 ]
. l. F# W0 b: F a* m
% {, `1 A0 v9 ^! p; {9 k1 \
D+ I3 s2 U" c7 g/ R% X* J
~; Z; S' ]9 n5 e7 _ f4 i: h% p
, o9 S- {6 s% K5 {& Z8 h. Q" L" f7 \! G+ \4 B
5、靶点比较; P* o+ Y3 X2 d4 ?0 c
4 u5 a* n! O* [3 @. g2 Y1 C
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
# s: {9 Z# O( qL1196M（最常见） × √ √ √ √; G+ {9 {8 ^5 R
G1269A（较常见） × √ √ √ √! g6 j; K4 C5 t) J9 T5 x: f+ h* ~
S1206Y × √ √ √ √
, j) f) D: X/ s0 r) _6 e% \9 xG1202R × √ × × √4 N) B: a8 X6 |! b3 o
1151Tins × × × √ √* s" A5 X j& P' P2 S/ j
L1152R × √ × √ √
3 Q. ]6 W/ }# g: Z5 | pC1156Y × √ √ √ √$ F/ m1 T' U0 j& f3 \
F1174L √ √ √ √ √
9 F$ x/ \5 O: B9 _I1171T × √ √ × 缺数据
^( T- u$ Q5 `1 i, l3 L1 hV1180L × √ √ × 缺数据! |) \3 @* o0 V& r& @8 c' a
ROS1耐药 & ]4 v0 }/ W8 |1 F9 K) ]
G2032R × × × √ √8 D: ^, y* H9 l& [# s: \# W
- U: Y( R' h% U, I1 B0 i
, y( ?+ `$ A7 t% g6 i* u+ o6、使用顺序（仅供参考）
# a3 j, E7 b6 s+ n ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
2 l6 C3 k. ]. J6 G4 P9 ] 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
2 L8 F% r* i+ l1 W' Z, J2 t- P) Z ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
4 s/ F P! P6 S. A$ `7、小结
8 n$ |8 u- T$ H$ q 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注+ d" A% U7 Q% c7 U+ \, _% D. J
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
2 X0 h( Q/ h, N; l4 y$ MAP26113 **** **** ** ****
; S7 G$ ^- J# F% O, HCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
: g+ C+ a9 z- a( I* gAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
, K- y' }$ Z' e/ `- |. e+ L$ ]! ^PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证6 o$ ?* h2 W( S0 V
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显身卡
