ALK抑制剂比较4 G0 t, A( J0 x+ [0 R; Y! q& J
1、基本信息$ _/ a4 C) j: v+ t3 e7 r- p; u6 P
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市" r% T. D) i3 T3 l6 s/ h
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市+ \7 z3 s2 h) Q) ^: H0 S. O! v6 {
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床* n" g! B0 G- `$ k# G9 a
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市( G! v/ r* f- l9 q* ~- f
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
9 H& V. e* H" \3 P MPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
3 _( W8 D" J+ m! z" c! t2、有效率比较
5 [% t4 h/ b% U& \6 u% P药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
% ~" M+ t% Q! H0 ^Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）+ x* F6 J6 \, N9 G
61%（N= 190） 9.8月
8 Z. J1 K2 J! G# g" k3 ^11.2月 无* L* d4 C8 x/ s% w
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
3 f7 Z- v& X3 }9 a7 R; M( HCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强! @2 Y: @0 m3 i2 K6 Y
Alectinib/CH5424802 ALK阳性. R+ J2 [0 I0 h+ O
Crizotinib耐药
* r- i( t6 j# u$ d$ o* iCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
0 B0 u9 V w3 G# v0 c5 n9 G54.5%（N= 47）
/ l+ H1 N" e# j+ C& q) s2 S59.5%（N= 37） 12月
; x" ]1 k* {$ x>4月- ?" Q+ I5 C2 N4 w/ Y) }% v
5月 强 g$ N6 n9 k% o5 L7 H8 o; i8 N# f5 e8 G2 H
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强8 k! [( O; T' t$ c
注：: B# a( N/ f) g' y' \% _! k8 ~
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/2 q8 u! l2 K7 s, b) `2 r+ k1 I
9 q3 H; l8 Q1 C; B4 i5 U$ v7 N3 u+ ` F4 w/ d9 {1 [) Y
( |7 ]( H5 _" p1 C0 b
8 V5 y8 a, x! A, ?4 H0 n# ?+ p9 u6 D- u' D. V8 z0 E
( y, i/ z" B+ g2 ]& O
: P$ G. q& q/ Z) G! N9 C9 D
3、副作用比较' j! z) m- R6 b1 U: N4 |7 c
（1）Crizotinib/克唑替尼
" @ @/ ^" R: ^; }% ~在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
% T) r: k! _6 l6 X4 Q 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。! t! t8 C3 V& Z9 X! C( c6 U
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
- y# p% c5 |; S2 }& W/ V（2）AP26113
# I& k: Y6 H7 [: P$ b) v* q 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
% s, L/ z+ @' b5 m 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
; w! u& b8 b Z26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
; q. Q! _, {, d! B1 K" D6 k$ a（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
( Z4 [( T4 {8 C$ f+ N! B# W 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。2 s. i4 U4 X3 P0 ]+ e
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。4 }& d) i1 W1 y
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。. j( Q; c% S% n' Q3 P
（4）Alectinib/CH5424802- l- Y" o: u- a" n: e2 ^; ~
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。. V* G* [' @! I
（5）PF-06463922
7 J; M/ t- [0 X4 j# |& c* w" e 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。) }: [: C& n' v6 W) |! V& u! V
4、ALK耐药情况
. ~$ n+ T f* N4 E- w# Z" D$ ]
8 _6 Q: O, u3 a# k& v$ d$ W) r p; U' G
0 u* g" r/ K6 V9 q9 A
( a }# l/ w# v. F$ g) e
1 h( R' ?9 f% E- k4 g2 _7 F" {* K5 A- |+ Q3 @) h) ]
: `$ ^4 W" P3 }! L; M5 s
: B7 p8 L8 I) m9 N+ S7 j8 {5、靶点比较+ [8 b0 q+ w+ \* W
% n& G5 @7 F' R }2 R; v; vALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
! z6 i+ P- K( I; D- h! g" A9 ML1196M（最常见） × √ √ √ √6 D6 a( @, {7 }7 t& b
G1269A（较常见） × √ √ √ √
# i7 c8 U2 a. W+ ?# D4 @3 i" {S1206Y × √ √ √ √, m) N: v3 X& C, }6 W* k& \/ x4 d
G1202R × √ × × √
, i0 e( A: a) m; Q) C: j1151Tins × × × √ √+ ?" f4 P6 q% F X( G# n" B" j: x
L1152R × √ × √ √
. Y$ e3 y4 d: {! A0 m. gC1156Y × √ √ √ √
: l8 |: g4 M" F' K* T, d! B' TF1174L √ √ √ √ √
+ z R; k1 V" x: _" Q! ?6 XI1171T × √ √ × 缺数据
2 [" K& C# F' k$ P8 r" g0 HV1180L × √ √ × 缺数据 j' q: }5 c W0 |9 G- |! j; G
ROS1耐药 8 D+ Z( ^1 H; p: Z
G2032R × × × √ √
" }5 y- I* b7 U
* i: L1 }2 [ _ F' j9 i! s1 `
' K7 D, a C' H `6、使用顺序（仅供参考）
1 D5 u4 F: ~ c3 Q( a; I ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
0 E% l9 }+ H' f& R 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。$ O2 E1 M$ F# R
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。: D$ r2 a+ \9 R k' [# [
7、小结7 m! M) P/ H# y3 P6 A
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注. U4 Y' S' q, M8 A o
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - ) h4 J. W+ f+ N$ u2 e+ W% }& Z% G3 e
AP26113 **** **** ** ****
+ P: N! `0 i6 m# XCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
9 a% n) M8 u/ G5 [: uAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** 9 y! M9 l# t/ \$ Y" f4 K
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
2 n# a* o) H! C3 P |
显身卡
