学习吧，绕不过的通路和靶标——补充：ALK、ROSI基因重排与相关药物（第29页）

缘起性空 发表于 2014-5-13 18:38
憨兄辛苦了，谢谢！

憨叔辛苦了，学习了
。

　　在FGFR通路里，除了有FGFR1基因，还有FGFR2基因和FGFR3基因
，分述如下。

　　FGFR2基因

　　目前已经在肺鳞癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肾癌等癌种中发现
FGFR2基因异常与肿瘤的发生发展相关，约10%的胃癌患者和1%的乳腺
癌患者携带FGFR2基因扩增，3%的肺鳞癌和2%的子宫内膜癌患者携带
FGFR2基因突变。研究显示FGFR2基因表达增高会导致乳腺癌风险升高
，此外，该基因单核苷酸多态性也与乳腺癌风险相关。FGFR抑制剂（例
如AZD4547、TKI258等）对携带FGFR2基因扩增和基因突变的肿瘤细胞
表现出良好的抗癌作用，能抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。FGFR2基因
异常可作为预测FGFR抑制剂的抗癌效果参考因素之一。

　　FGFR3基因

　　与FGFR1和FGFR2相比，FGFR3基因扩增在肿瘤中罕见，而基因突
变为其常见基因异常形式。FGFR3基因突变在膀胱癌（50%）、子宫内
膜癌（5%）、前列腺癌（3%）等癌种中均有发现。该基因突变和高表
达均能诱发信号通路激活，参与肿瘤发生发展。临床研究显示，FGFR3
基因突变主要发生于浅表或乳头状，分期较低的膀胱癌患者，是良好预
后因子。FGFR3基因突变是肿瘤靶向治疗的靶标之一，来自肺鳞癌和膀
胱癌等癌种的研究显示，FGFR3基因突变的肿瘤细胞对FGFR抑制剂敏感
。

　　与FGFR1基因一样，FGFR2和FGFR3基因同样在多种癌中存在基因
突变或基因扩增或高表达，因此一旦检测出这些基因异常，使用FGFR抑
制剂便可能一炮中的。

又是沙发

好多基因阿，看的眼睛都花了。

很多看不懂，但还是硬着头皮学习着，积累着

学识太浅，这么多的基因密码看了好几遍也没弄明白，使得眼珠子痛，真佩服憨弟兄！
我家病理报告怎么没有这些基因号码，现在化验血不知是否能行。还得使劲学习！

　　HGF是肝细胞生长因子，MET是HGF的受体。MET由原癌基因MET编码，是一种酪氨酸激酶受体，主要分布于上皮或内皮起源细胞的细胞膜。

　　MET信号通路在细胞迁移、凋亡、增殖和分化方面都发挥重要作用，可促进肿瘤细胞形成更具侵略性的细胞表型以躲避机体免疫，增强肿瘤细胞的存活、浸润和侵袭能力。MET下游主要的信号转导通路有Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路、PI3K/PDK1/Akt通路、PLC-r通路及JAK/STAT通路。

　　MET基因

　　MET基因异常是影响肿瘤进程的重要因素。在绝大多数正常组织中，MET和HGF表达水平较低，然而在许多肿瘤组织中，例如甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和乳腺癌，MET表达上调。研究发现，MET基因的表达水平与肿瘤预后相关，高表达患者往往预后不良。MET基因突变能促进肿瘤的发生和进展，导致肿瘤更容易发生侵袭和转移，患者的无进展生存期也较短。HGF可诱发许多与肿瘤生长和转移有关的细胞反应。抑制HGF/MET，实现抑制肿瘤生长转移成为靶向药研发热点。目前MET抑制剂可分为3种：1）HGF/MET竞争剂；2）单克隆抗体；3）小分子酪氨酸激酶抑制剂。

　　在结束枯燥的介绍之后，我们现在需要结合到抗癌的现实，特别审视MET。约两年前BK博士在与癌共舞的前沿信息发帖专门介绍HGF/MET，指出它们的结合成了肿瘤细胞的保护，阻隔药物的作用。这一信息引起了很多人的重视，可惜后来没人找到可以用外周血检测HGF或MET的机构，只好不了了之；不久，关于MET基因突变或扩增或高表达在肺癌患者中高达20%，直接影响EGFR-KIT的药效并造成原发性耐药或获得性耐药的信息广泛传播，虽然HGF于我们仍属陌生，但MET逐渐成了熟悉的面孔；于是，论坛中特罗凯＋XL184或易瑞沙＋INC280等方案就纷纷出台，还有肝癌的用瑞格非尼＋INC280……在尝试者中，有获效的，也有无效的。如果我们能够用外周血（不是原发病灶病理）检测到MET的异常或HGF的表达，我们肯定能避免试药的盲目性，抗癌的路应该走得更好。

　　目前我们能够获得的MET抑制剂有3种，即克唑替尼、INC280和XL184，其中INC280是单一MET靶点的，其余2种是包含MET的多靶点药；此外，还有一种单一MET靶点但暂时无法获得的，就是ARQ197。

睡不着，过来认真学习，憨叔注意身体。

学靶向通路的人少了可能是因为太难了吧，真的很难，憨老师您辛苦啦！

　　先说第二种：PTPN11基因。

　　PTPN11基因编码一种称为Shp2的非受体酪氨酸激酶。该酶可在
HGF下游通路中参与激活Ras-Erk信号通路。有研究发现多种白血病患者
携带有该基因的几种突变，突变会导致Shp2过量表达。最近来自美国、
中国及意大利联合研究小组证实PTPN11/Shp2在肝细胞中发挥重要肿瘤
抑制效应，在肝细胞中选择性敲除PTPN11/Shp2基因可导致肝脏炎症及
坏死，促使肝癌发生。

　　这是一种我们完全陌生的基因，上述文字告诉我们这个PTPN11基
因突变的话，在白血病患者中是坏东西；而在肝细胞中PTPN11却是好
东西，可以抑制肝脏的炎症和肝脏的肿瘤，然而遗憾的是，目前我们尚
未找到抑制或激活这基因药物。

　　VHL，HGF/MET通路的第三种基因。

　　VHL基因于1993年被克隆成功并鉴定为肿瘤抑制基因，其抑制作用
主要表现在基因转录水平，通过抑制ElonginABC复合物形式来实现。
VHL基因具有控制细胞周期基因组的稳定和细胞死亡的作用，因此该基
因与肿瘤发生发展密切相关。VHL编码的蛋白pVHL可通过调节VEGF　
mRNA表达抑制VEGF合成，从而抑制肿瘤血管生成。富含血管的肿瘤，
如肝细胞癌和肾细胞癌，与VHL基因突变有密切的关系。

　　上述文字又告诉我们VHL基因是肿瘤病人尤其是肝细胞癌和肾细胞
癌的好东西，它如果不停地抑制VEGF，就等于我们不停地吃抑制VEGF
一类的抗血管生成的靶向药。但假如VHL基因突变呢？那时VHL是起抑
制肿瘤作用还是起促进肿瘤作用？此外，它也与PTPN11一样，目前尚
未找到与之相关的药物，那就有点纸上谈兵的意思了，我们姑且当作一
种知识来存留吧。