LUX-Lung 5：阿法替尼，耐药后继续应用？

由于肺癌细胞的异质性和驱动基因成瘾性，在靶向药物耐药后，部分原EGFR突变的肿瘤细胞依旧保持对TKI药物的敏感性。已有研究证实EGFR突变患者TKI治疗进展后继续使用TKI可改善结局。阿法替尼是不可逆ErbB家族阻滞剂，和化疗相比可改善EGFR突变患者的PFS和OS。近日关于阿法替尼获得性耐药后继续阿法替尼联合化疗效力的LUX-Lung 5研究结果发表，为靶向药物耐药后策略再添证据。

背景

阿法替尼对厄洛替尼/吉非替尼治疗后进展的NSCLC有效。LUX-Lung 5为III期随机试验，前瞻性评估厄洛替尼/吉非替尼和阿法替尼获得性耐药后，继续阿法替尼的不可逆ErbB家族阻滞加紫杉醇对比单纯化疗的疗效。

患者和方法

对≥1线化疗，以及初始厄洛替尼/吉非替尼、之后阿法替尼治疗疾病控制≥12周的复发难治患者，按2:1随机接受阿法替尼+紫杉醇（40 mg/d；80 mg/m2/w）或研究者选择单药化疗。研究分为两部分：A：≥1线化疗和厄洛替尼/吉非替尼获益≥12周后进展的患者，使用阿法替尼单药治疗来筛选具有ErbB阻滞的获益人群；B：阿法替尼获益≥12周后进展的患者，比较阿法替尼+紫杉醇对比单药化疗的疗效。选择紫杉醇是因为临床前研究证实紫杉醇和阿法替尼具有协同作用。首要研究终点是PFS。其他终点包括ORR，OS，安全性和患者汇报结局。

结果

202名阿法替尼获益后进展的NSCLC患者随机接受阿法替尼+紫杉醇（n=134）或单药化疗（n=68）。阿法替尼+紫杉醇组具有显著改善的PFS（5.6 vs 2.8个月，HR 0.60，P=0.003）和ORR（32.1% vs 13.2%，P=0.005）。OS无差异（12.2 vs 12.2个月，HR 1.00，P=0.994）。整个治疗期间阿法替尼+紫杉醇组的健康状态/生活质量无明显恶化。中位治疗持续时间是133天和51天。3/4度不良反应的发生率为48.5% vs 30.0%，治疗相关不良反应和之前报道一致。

结论

对厄洛替尼/吉非替尼获得性耐药及阿法替尼获益后进展的患者，和单药化疗相比，阿法替尼+紫杉醇显著改善PFS和ORR。LUX-Lung 5是第一个前瞻性证实进展后继续ErbB靶向治疗带来获益的临床试验。

点评

三代TKI药物的出现，使T790M突变为耐药机制的NSCLC患者具有明显改善的预后。但三代EGFR抑制剂在T790M非依赖患者中效力有限，这部分患者约占耐药患者的50%。IMPRESS研究的亚组分析表明耐药后吉非替尼联合化疗可能可使T790M阴性患者获益。而前期研究表明在一代TKI获得性耐药的患者中，阿法替尼具有中等活性。因此，新的阿法替尼联合方案，包括阿法替尼联合紫杉醇，值得在T790M阴性和不适合再次活检的患者中尝试。此外，阿法替尼联合西妥昔单抗的方案可能对T790M阳性和阴性的耐药患者都有效。LUX-Lung 5研究中，由于再次进展后组间治疗不平衡，OS的混杂因素较多，故两组OS没有显著差异，但不受进展后治疗影响的PFS和ORR都在TKI联合化疗组具有显著改善，提供了第一个支持在癌基因成瘾肺癌中耐药后继续靶向治疗的前瞻性证据。

研究具有一定局限：对照组的单药化疗方案为医师自主选择，没有统一标准。研究纳入患者数目未达到预设值。最重要的，研究中入组患者EGFR突变状态未知，仅使用TKI临床获益、疾病控制≥12周这一临床指标，而且未能明确患者的耐药机制。因此，推荐将来的临床试验细化分子分型，明确耐药机制，为靶向药物治疗的优化提供更强证据。

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谢谢，学习了。