胃癌的部分靶点及对应靶向药物（包括正在进行临床试验的）

作为现在发病率最多的三大癌症之一，胃癌受到的关注好像没有肺癌和乳腺癌更多。目前获准上市的胃癌靶向药物仅包含曲妥珠单抗（赫赛汀），该药针对的是Her2蛋白高表达的患者。第二种靶向药物是雷莫芦单抗，针对的是VEGFR2。实际上还有大把的正在临床试验的药物，如果能通过将会有一个井喷式的爆发。把胃癌的临床阶段的靶向药物系统

梳理一下。
1 Her2靶点
（1）曲妥珠单抗（赫赛汀,国内已经批准），免疫组化2+或3+，或FISH阳性的患者，使用赫赛汀可将OS从11.8个月增加到16个月，FDA批准赫赛汀联合化疗用于Her2阳性转移性胃癌。
（2）T-DM1，临床II、III期，T-DM1是由曲妥珠单抗和小分子细胞毒素DM1偶联而成，但是目前的初步研究结果显示，T-DM1并没有比紫杉醇类药物有优势。
（3）拉帕替尼，临床III期，拉帕替尼是Her1和Her2的双重抑制剂。但是尽管也有Her2靶点，拉帕替尼与化疗联合不能显著改善进展期胃癌的总生存期OS。

2 Her2/Her3靶点
帕妥珠单抗，临床II、III期，一项临床II期试验表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、卡培他滨和顺铂在进展期胃癌患者表现出好的疗效，正在开展III期临床试验。三期临床试验编号为（NCT01774786）。

3 EGFR靶点
EGFR蛋白高表达在胃癌患者里很常见，但是EGFR基因扩增的比例较低（2%），目前EGFR的靶向药物，不管是单克隆抗体还是小分子酪氨酸激酶抑制剂，结果都是失望的。这些药物包含：西妥昔单抗，帕尼单抗，尼妥珠单抗，厄洛替尼。

4 VEGF和VEGFR-2靶点
（1）贝伐单抗虽然获准用于多种肿瘤，但是在胃癌的治疗中失败，AVAGAST研究表明贝伐单抗添加进卡培他滨/顺铂化疗方案中，并不能提高总生存期（联合贝伐单抗12.1个月，联合安慰剂为10.1个月）。
（2）雷莫芦单抗，完全人源化单克隆抗体，靶点为VEGFR-2，在对进展期胃癌患者的临床试验中显示出可改善总生存期（5.2个月Vs 3.8个月）。FFS为（2.1个月Vs1.3个月）。2014年4月，FDA批准雷莫芦单抗单药用于经顺铂及氟尿嘧啶化疗进展的晚期或转移性胃及食管胃结合部腺癌。RAINBOW研究中雷莫芦单抗和紫杉醇联合，相比紫杉醇和安慰剂可明显改善总生存期OS（9.6个月Vs7.4个月）和PFS（4.4个月Vs2.9个月）。目前雷莫芦单抗国内还未批准使用。
（3）阿帕替尼，是一个国内研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，III期临床试验表明阿帕替尼可改善总生存期OS（195天Vs140天）和PFS（78天Vs53天）。阿帕替尼在2014年10月获得中国CFDA批准治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。

5 PIK3/Akt/mTOR
（1）依维莫司，尽管PIK3CA在胃癌突变频率很高，但是mTOR抑制剂依维莫司在一个III期临床试验，对于化疗失败的晚期胃癌患者，并不能显著改善总生存期（5.4个月Vs 4.3个月）。
（2）MK-2206，属于Akt抑制剂，目前的临床II期试验正在进行。
（3）BYL719，临床I期，与AUY922（一种HSP90）抑制剂联合，针对PIK3基因突变或者Her2扩增的患者。

6 FGFR2靶点
FGFR2基因扩增在胃癌患者的频率为4%-6%，一般携带FGFR2突变的患者预后往往不好，FGFR2抑制剂帕纳替尼、多韦替尼和AZD4547在体外展示出对FGFR2扩增的细胞系有抑制作用。71名一线治疗失败且存在FGFR2扩增的患者经过AZD4547和紫杉醇治疗，FGFR2抑制剂没有显示出在PFS上有优势（AZD4547是1.8个月Vs 紫杉醇的3.5个月）。对于另外两个FGFR2抑制剂还在评估，即这也说明这并不是像基因检测报告说的，存在FGFR2扩增了，使用对应的抑制剂就一定优于化疗，一切都应该以临床试验数据为准。

7 MET靶点
接近2%-4%的胃癌患者存在MET基因扩增，存在MET基因扩增的患者预后较差。在EBV和GS分子胃癌亚型里没有MET基因扩增的突变形式。在一个报道里4名存在MET扩增的晚期胃癌患者，仅有2名患者对克唑替尼有短暂的应答。Foretinib在69名存在MET基因扩增的患者哪里仅仅获得9名应答。MET受体的单克隆抗体药物如Onartuzumab结果也是阴性的，尽管入组患者都是通过免疫组化检测MET阳性的。MET的小分子选择性抑制剂Tivantinib也进行了一个II期临床试验，30名亚裔之前治疗进展的胃癌无一响应。而且包含MET基因扩增，MET蛋白高表达，都似乎不是评估其是否有效的生物标志物。即与EGFR靶点类似，MET靶点的胃癌靶向药物目前似乎都是阴性结果，尽管根据精准医疗的理念，存在相应的基因突变，应该有效。但是结果是没有显示出明显的疗效。如果检测出相应基因突变的患者，在选择靶向药物上需要谨慎。

8 PD-L1和CTLA-4靶点
非选择的胃癌患者群体里，PD-L1的过表达频率是42%-50%，该蛋白的过表达往往也与较差的预后相关。PD1药物派姆单抗用于转移性胃癌、胃食管结合处腺癌有效，ORR为22%，但是未见到完全缓解的患者，PD-L1表达水平与ORR相关，PD1药物展示出可控的毒性和潜在的抗肿瘤活性，虽然有希望，但是数据不够惊艳。另一种免疫药物CTLA-4的靶向药物Tremelimumab也在开展临床试验。

9 JAK2靶点
JAK2过表达似乎在EBV感染亚型里较多，试验动物里使用WP1066可以降低胃癌的增长，JAK2的抑制剂AZD1480正在亚洲进行临床I期试验（NCT01219543）。

10 PARP靶点
PARP抑制剂是针对DNA修复缺陷的患者的一种靶向药物，即存在BRAC1/2突变的患者，目前Olaparib这个药物正在对一线治疗失败的晚期胃癌开展III期临床试验（NCT01924533）。


新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室，提醒患者请安全用药；对中国尚未批准的药物，请选择正规的医疗机构获得。

胃癌靶向的路子太难了！

我也一直在等着更多的靶向药物的出来，我不知道能不能等到

史玉艳 发表于 2017-3-14 17:27
我也一直在等着更多的靶向药物的出来，我不知道能不能等到

你现在检查的结果怎么样呢？靶向药物是比较好，但是也不能耽误治疗，毕竟癌细胞在体内也是不断分裂，甚至转移，可能会引起更大的危害。

我是胃癌晚期伴有多处转移，不能手术，现在进行了5次化疗，基因检测没有靶点

总爱管闲事 发表于 2017-3-16 11:01

                               
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你现在检查的结果怎么样呢？靶向药物是比较好，但是也不能耽误治疗，毕竟癌细胞在体内也是不断分裂，甚至 ...

我今年45岁，2016年11月20号确诊为胃癌部分印戒细胞癌，先发现的卵巢肿瘤，后病理正实为胃转移过去的，看了好多专家都说不能手术了，后来开始化疗，前3个疗程用的是脂质体阿霉素+奥沙利铂+希罗达，后做了曾强ct，又做了腔镜探查，不能手术，第4个疗程改为奥沙利铂+替吉奥现在做完5个疗程，胃的症状越来越严重了，想吃靶向药，基因检测没有靶点，我等着有没有新的靶向药，我的孩子今年高二，学习很优秀，我想等到她考上理想大学的那一天

史玉艳 发表于 2017-3-16 13:39
我今年45岁，2016年11月20号确诊为胃癌部分印戒细胞癌，先发现的卵巢肿瘤，后病理正实为胃转移过去的，看 ...

保重。

期待更多的好的数据和治疗方案