狙击非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1联合疗法全攻略

       近年来以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗风靡全球，开辟了癌症治疗的一片新天地。然而，总体有效率偏低是免疫治疗无法回避的一个现实问题。因此，越来越多的研究者致力于将PD-1/PD-L1的治疗与其他常规癌症治疗手段相结合的研究，以期为患者提供更好的治疗效果。

       下面就以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，来介绍一下PD-1/PD-L1联合疗法的最新进展。

PD-1/PD-L1联合化疗值得期待
       以铂类药物为基础的化学疗法是无明确靶点基因突变（不能使用靶向疗法）的晚期非小细胞肺癌的一线疗法，其有效率约为30%，中位总生存期为8-10个月。

       研究者期望联合免疫疗法能够加强这类传统化学疗法的疗效，而且在一些早期研究中PD-1/PD-L1联合化疗的抗肿瘤活性已经显现。比如说CHECKMATE-012试验中PD-1/PD-L1联合化疗有效率为33%---55%；在Tecentriq药物的早期研究中，联合治疗方案有效率为67%。

       根据已在顶级医学杂志《The Lancet Oncology》发表的KEYNOTE-021临床试验数据显示，其中已入组的123名既往未化疗的没有EGFR或ALK基因突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者中，Keytruda联合化疗的有效率达到55%，是单独使用化疗（29%）的近2倍。

       不过，虽然联合治疗有效率显著提升，但是3-4级不良反应率也有所上升（KEYNOTE-021试验 27%、CHECKMATE-012试验45%）。所以提醒患者，在考虑使用PD-1/PD-L1联合化疗时，请一定在专业的肿瘤医生指导下使用，切勿擅自用药。

PD-1/PD-L1联合靶向治疗前途光明
        众所周知，靶向治疗在NSCLC治疗中所占比重非常大。靶向治疗对于肿瘤细胞具有特异性杀伤力、而对正常细胞损伤极小的特性也受到了绝大多数医生的青睐。有研究结果表明，致癌基因突变是肿瘤发生的一个重要因素。目前已经有多种靶向药物分别针对这些突变基因亚型的NSCLC，例如针对EGFR突变的厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼；针对ALK突变的克唑替尼、色瑞替尼等。小分子靶向药物能够促进肿瘤细胞的死亡，同时释放出许多肿瘤抗原，这些抗原被免疫系统所识别，就能够促进免疫系统对肿瘤的杀伤。另外一些抗体类靶向药物，例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗，发挥作用很大程度上要依赖免疫系统的帮助。这些抗体类药物结合在肿瘤细胞表面，除了封住相应的细胞生长信号外，还能够召集免疫细胞（通常是自然杀伤细胞，免疫细胞中杀伤能力最强的一种）杀死肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂能够解除肿瘤微环境中的免疫抑制因素，使得免疫细胞能更好的发挥功能。因此，PD-1/PD-L1抑制剂与靶向药物能够相互促进疗效，其联合疗法前景十分光明。
图一

PD-1/PD-L1联合放疗被寄予厚望
       与化学疗法不同，在与免疫疗法联合使用方面，放射治疗法似乎具有某种天然优势。放射治疗是利用射线对特定部位的肿瘤进行照射，利用物理手段破坏肿瘤细胞、肿瘤组织甚至肿瘤周边血管的结构，从而达到与手术相似甚至优于手术的疗效。放射治疗杀伤肿瘤细胞时，会使肿瘤细胞释放大量的肿瘤抗原，这些抗原使得免疫系统能够认识肿瘤细胞。同时，坏死的细胞及其碎片也是一种炎症信号，能够激活附近的免疫细胞，促进其发挥功能。另一方面，肿瘤组织内部存在着众多免疫负调控细胞，除了肿瘤细胞利用PD-L1抑制免疫细胞以外，这些负调控细胞也对免疫系统进行抑制。放射治疗能够杀死这部分抑制细胞（旁观者效应），使得免疫系统更好的发挥功能。可惜的是因为局部定位和照射，放射治疗对转移性的晚期肿瘤显得有些束手无策。约70%-80%的接受放疗的中晚期NSCLC患者1-2年后出现远端转移或局部肿瘤未控制。面对这种问题，放疗与免疫疗法联合使用就显示出优势来了。PD-1/PD-L1抑制剂能够解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制。利用射线照射部位所释放的抗原，免疫细胞能够像搜查罪犯一样在全身范围内寻找并杀伤肿瘤细胞。在这样的联合疗法作用下，射线照射杀伤某一部位的肿瘤，而免疫系统能够杀伤射线未完全杀死的和已经转移的肿瘤细胞。因此，全球众多研究机构对放射疗法与免疫疗法联合治疗寄予厚望。
图二


PD-1/PD-L1联合CTLA-4联合治疗仍在摸索当中
       CTLA-4抑制剂Yervoy和PD-1/PD-L1抑制剂都属于免疫检查点抑制剂，其作用为在免疫应答初期增强免疫系统对肿瘤抗原的识别。Yervoy针对黑色素瘤疗效明显，而且Opdivo联合Yervoy治疗黑色素瘤的临床表现已经得到认可，该联合治疗不良反应程度与Yervoy单独用药相似。研究者们希望这种联合疗法的优秀表现能够延续到NSCLC。
   
       在一项用Opdivo联合Yervoy治疗晚期NSCLC的临床试验中，尽管患者出现了一定的不良反应，但其总缓解率仍可达到22%。在晚期NSCLC的二线和三线治疗的探索性研究中，临床试验KEYNOTE-021将Keytruda和Yervoy联合使用，其结果显示11位可评价患者中有1位完全缓解（9%），有5位部分缓解（45%），总有效率超过50%。这些振奋人心的结果激励着研究者继续对这种联合疗法进行研究。

      不过值得大家关注的是，在这些早期研究中，PD-1联合CTLA4的治疗事件不良反应事件发生率也显著提高，在KEYNOTE-021中有59%的患者经历了3--4级的严重不良反应。所以提醒患者，在考虑使用PD-1联合CTLA-4治疗时，请一定在专业的肿瘤医生指导下使用，请勿擅自用药。

       总之，目前我们正处于一个免疫肿瘤学蓬勃发展的时代。在过去的20年，研究者们对免疫疗法进行了充分的试验。FDA已经批准了Opdivo和Keytruda用于NSCLC二线治疗，随后又批准了Keytruda作为高表达PD-L1的进展期NSCLC的一线用药。接下来，研究者与医生都将致力于将免疫疗法的潜在力量结合到其他已有的疗法中。希望这些联合疗法能够发挥1+1＞2的喜人疗效，帮助更多的患者走出疾病的阴霾。

       另外，PD-1/PD-L1抑制剂还没有在国内上市，如何获得规范有效的治疗仍是摆在患者面前的一个亟待解决的问题。因此无论是单药治疗还是联合治疗，都要在经验丰富的肿瘤专科医师的评估和指导使用。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际肿瘤医院就诊，医生会结合患者实际情况为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。请与新加坡泰和国际肿瘤医院在中国设立的转诊办公室进行沟通。40000-77672