派姆单抗治疗结直肠癌主要看MSI-H和dMMR

分子标志物生物可显示人体对某种疾病的反应，标志物存在于血液、其它体液或组织中。通过检查这些标志物的指标，可以指导肿瘤治疗药物的使用。其中就包括了MSI（微卫星不稳定）和dMMR（基因错配修复缺陷）。肿瘤表型微卫星不稳定性（MSI）与误配修复（MMR）基因的失活改变有关。MSI在结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌中均可见到。MMR缺陷并不直接促发肿瘤，通过影响功能性DNA重复序列产生致癌作用，MMR缺陷（dMMR）肿瘤里多数原癌基因改变是体突变，是MSI的继发改变。
图一：结直肠癌示意图

以结直肠癌为例：通过比对分析结直肠癌组织标本的基因和免疫微环境，在Th1/CTL淋巴细胞浸润程度高的肿瘤组织中发现错配修复缺陷（dMMR），而这导致了微卫星不稳定性（MSI）。结论就是dMMR导致MSI。又分为MSI-H：高微卫星不稳定性；MSI-L：低微卫星不稳定性。

这样人体免疫系统的这时的行动逻辑就变成了dMMR引起了MSI，然后MSI进一步会导致人体的淋巴细胞开始工作，对抗肿瘤细胞。


基因错配修复缺陷（dMMR）-->引起微卫星不稳定性（MSI）-->无法修复的基因在各种外在环境影响下开始突变，越来越多，肿瘤突变负荷增加，进而产生了相关新抗原-->淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞。

有些肿瘤的淋巴细胞浸润程度高（浸润型的）
图二：免疫药物激活T细胞示意图

人体的免疫系统是如此的高效，从这个过程看肿瘤细胞已经必败无疑了，但是肿瘤细胞也不是善茬儿。他们有自己的手段对抗前来攻击的淋巴细胞。肿瘤细胞中突变的抗原蛋白反过来“蒙蔽”了免疫系统，使得T细胞失能，从而丧失对肿瘤的识别和攻击；这个过程就像一个反恐的故事，免疫系统发现有恐怖份子（正常细胞变异成的肿瘤细胞）在体内，调动警察（淋巴细胞）去抓捕，恐怖份子（肿瘤细胞）知道警察来了，迅速拿出一张“良民证”通过“警察”的检查逃脱。怎么识别这个“良民证”就成了抓住恐怖份子的关键。

而使用纳武单抗抑制剂后，使得T细胞被更好的激活，不会被肿瘤细胞释放的抗原蛋白“蒙蔽”，这样自身免疫系统就可以识别并杀死肿瘤细胞。

派姆单抗抑制剂对MSI状态在IV期癌症患者使用效果
11名dMMR（MSI-H）的结直肠癌患者，21名MMR（MSI-L或MSS）的结直肠癌患者以及9名dMMR（MSI-H）的非结直肠癌患者（包括4名壶腹癌、2名子宫内膜癌、2名肠癌、1名胃癌），以上患者都为IV期，多轮化疗失败之后开始使用派姆单抗Keytruda（PD-1抑制剂之一）。
图三：派姆单抗治疗MSI和DMMR结直肠癌有效率

从这个数据可以看出，虽然PD-1抑制剂对MMR的结直肠癌的缓释率和无进展生存期都很低，但是对dMMR导致的无论是结直肠癌还是非结直肠癌的效果都很好，甚至相对于已经批准的适应症效果都更好。

PS：各种癌症中由MSI引起的比例
肿瘤类型           发生频率
结直肠癌          13% (n=1066)
子宫内膜癌        22% (n=543)
胃癌              22% (n=295)
肝细胞癌          16% (n=37)
壶腹癌            10% (n=144)
甲状腺癌          63% (n=30)
皮肤癌            11% (n=5)
卵巢癌            10% (n=1234)
子宫颈癌          8% (n=344)
食管腺癌          7% (n=76)
软组织肉瘤        7% (n=40)
头颈部鳞癌        3% (n=153)
肾细胞癌          2% (n=152)
尤文氏肉瘤        2% (n=55)
肺癌              2% (n=55)
前列腺癌          1% (n=79)
乳腺癌            1% (n=100)
膀胱癌            1% (n=84)

图四：pd-1免疫治疗药物列表

对于癌症患者值得高兴的事情就是从这个表中反推就是：如果PD-1对MSI引起的肿瘤治疗中使患者有很好的获益，将可以对抗更多肿瘤,更加确立免疫治疗的地位。

对于PD-1抑制剂的使用，一定要听从专业且有经验的医生指导。新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室（40000-77672）可以提供详尽的解答。