PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 5 c5 S+ _- K( B' n; u
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6 v1 V% e4 m* R# c, w/ U7 ^/ M$ ~; j老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810.
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明6 A! f& ]$ I6 x
1.简介( `- c: L0 M2 g1 p: d3 c
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
. I0 A+ _- J" `- m6 q+ y5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
7 X* Z- I3 x0 d" ~6 Z; X* a中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
) r% P$ ` g" w; w! k+ N分子量:410.41 e8 \4 V. L8 [# f9 F, P1 d
研发药厂:诺华制药,Novartis& q+ f4 s6 h" k: Y a" B. v7 v3 y
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
# @7 L5 o, o) \) Q# l' K临床药:游离碱=1.1:1
$ `" H/ y0 k9 C$ n3 d! hPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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i' R, B6 n5 E& L7 U3 ~2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) B9 u; a; K: V% z! ]2 ~
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.+ G8 S) C' N6 }5 ^ Q: k3 P+ r- V
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
0 u8 D' ]. [ q- ^( ]2. 剂量和给药方法
; ]0 H/ T) q( r1 e5 \BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。8 Y" i8 ` S( _ A6 O7 T; E
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。: n8 l/ f, v4 e; c$ u
$ e" z' |3 ^# M7 k% z, J* s 3 副作用和处理方法1 N0 l( S, b9 f3 e/ U# o
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
! P8 R4 q$ m8 `6 a$ e, ?/ a$ _/ b7 o4 j 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。+ J# k; R8 p7 q4 y/ |- N" [
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。5 |0 l) ^+ M6 ^$ t
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
5 r4 Q% t9 l8 E. @3 y! |(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
7 K9 E# w9 p/ z4 ^(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。) {1 V* \: U V. j7 m
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。' O0 _: c4 t0 X% h4 I/ |
注:易蒙停的使用6 F. |% A& R$ d {/ J' P2 |
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: w7 Y! h1 q4 j- I* z4 U
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。$ E9 `$ h* I1 h: O- z7 c: a
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
0 Z+ g: ?' l4 W注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。+ z5 Q; i9 y' k; e8 [5 [+ X
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
, t6 K% i$ ^8 P1 m- f v$ r(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。2 d* t* @& K) h; H$ ^( R
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
- d* o, }8 r/ `* I0 E/ D1 D, U! P: O(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
- A; v+ i) |8 p四磨汤口服液
. @- }6 [( k5 e! N% x* X0 _甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
5 A5 X. O+ o! _) o地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。3 v$ h' ~0 |2 x: I D; G
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
" I3 m6 L" S3 `. H6 g7 I(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。$ f/ C N- ]0 _7 g$ j
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。& K2 k" |+ }4 @ x( {/ x2 s$ W* o
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。9 p5 F3 E4 U0 V! m+ G
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
+ b. F) i Z1 X2 H& n药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
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克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
: _) d2 w9 ~- m1 G4 k5 s2 A方法:
/ P+ O- \7 v9 J8 w) R对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。; f0 W2 J9 F' E9 M) p
小组结果:
+ m, y) z$ y7 L: h0 f15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。$ Y& j6 I& n$ h2 |& ^2 W
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
8 W& D2 |+ d4 n" j4 o$ j. jB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
% o) k! U& }5 b O% D! g结论:
- f/ Z) v9 y; U! q& v联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
4 P! j3 b0 u8 x1 E" q& m(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
# D% k0 l2 x8 }" X9 Thttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full; r: l8 f# a$ Q4 S9 G0 L0 v1 S
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
! y* X0 C& d4 n" N& A+ \( [( _(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer/ @/ H" v+ e3 O( ~$ L
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491) Z6 f. b" D( }; T1 y% P6 V
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
( T% ^: P F; K# j6 d; _2 Hhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265$ U6 P4 ^* A" a6 u m- @0 O
5.病人身体要求6 ?2 ^7 ^6 ]4 t
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。" E3 H5 N6 f# |% {& e
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。& g% J1 n, G7 ], |
(3)血小板≥100,000/μL。9 d Q4 o5 T, \- V
(4)血红蛋白≥9克/升。- }$ @4 x: ^! U7 \6 a0 Q9 T
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。6 r8 Q) @$ H" [& Z: z7 W& t' A
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' s& u; E6 d+ v- w% ]0 u
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。- c' \, |1 T T$ I5 e5 y
(8)能够正常吞咽药物。% d3 J1 Q {; |; A8 O, {/ ~% ~
6.适应对象
- P. B' V/ U H" ~4 q(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。 ^2 s" X& b: @
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。! r7 R9 v9 j7 o; @4 W" ?( ]6 x2 K
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.! Z" {* ^+ O& y+ U9 Q, g) L% X) j
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
e' ~% O$ D" O. X2 t2 a% V; I 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。 S. Y2 a2 a, _5 {
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
7 }2 j( A9 Z; w4 g- {% T6 ?6 Ehttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
2 M3 D" Y5 F; H. m7 e# I$ F 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,' X) _+ r' ~; h1 o
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
' a- X6 a0 p) o4 y6 g7 v: lPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients" Y; y; I+ w# v/ _( h, D6 j
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
3 a. e% G! ^3 L# D# O(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
& M+ f5 w; e ^0 O0 h$ P; v* \(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
, j) m* l3 G! \+ IEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。& S1 ~/ v5 r/ l9 K7 g: y
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
. H! Z* W: Y) `! _$ C( nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
; o# i0 l- j7 V( H3 Khttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
$ ^/ v, M" ]7 ]8 I(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
4 H$ a0 n) |0 @3 v6 m(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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7 C2 P l) o3 U1 n& c9 z# i6 bBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 . V* O5 j) k( F# f6 K( [
- N. }1 ^* c# V+ C( F4 m本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 ; V# O0 {* e/ _
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