PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 3 w( r( q) v7 v1 J( S# {* I) g
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3 i7 v0 Q0 E2 W) I老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. * j$ l: Y" o ]1 A; V- y3 M# q
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# k9 s C. @4 I PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
4 |8 J. n% w( D1.简介2 C: o0 ^( b' s5 G8 G; ^
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
$ t# O, w: H# a$ b5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
. F; r$ h" S7 d/ W; Y P中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
/ _6 T3 W3 W! Z- o5 a9 p8 x0 a分子量:410.4
- e6 v7 ?8 e& X* b. f$ P研发药厂:诺华制药,Novartis
1 `; U8 n/ s& ^$ T临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
# e/ S! y: `* o8 }8 q* f/ h临床药:游离碱=1.1:18 T7 y7 R. [3 U4 D4 ^
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。' s2 T+ s: ^! Q0 T) h
q" R0 L8 ?8 V D! i2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ! U" k3 I6 e3 `: C6 b
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
+ }/ _" w7 [0 o/ g1 X0 Q+ v% @http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
" V1 n/ P7 p9 i# D2. 剂量和给药方法
& w9 o7 `( w' [1 {3 x2 ^BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。( E0 V4 G) c) k' l7 k, Y) Y
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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, D' Q# E& o. s 3 副作用和处理方法
% d0 P. Y, a! P. p: H* ?/ J6 K3 y. Z# SBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
% R+ M4 k' H1 y. X 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
! X Q, W7 x' j! l% R4 m" P 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
) h+ L9 g" ]& M1 R 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
* f( S0 ?" j. [* f; O(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
{6 ^4 C8 Y6 X(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。% ~% }& C2 ^8 [$ H+ R
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
2 ~2 Z9 j6 f- m' V0 r注:易蒙停的使用2 Q" P; B+ a. |' }
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。! G2 S; x& z) |7 ~
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。& d8 R: T) C2 b8 p
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。/ c4 J {! n; \1 e- Y E$ n% e
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
, J! s& F" g4 c! U1 [其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
# G9 {$ }: d! p. `, F$ S) g. I(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
( ?3 j$ e" N x' o1 {) f* t(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。4 g5 S; Q t9 P- c
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
$ R7 F- Z" Q+ R, k! f/ X四磨汤口服液+ u7 D8 B- q+ G5 @ U8 p0 I
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。5 i- K9 Y1 w9 A
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。, d9 L" q( }* d/ J$ x
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。" y9 q# H* y- c0 x0 e/ m$ d5 v
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。# k" J3 V% l: Z- |* D
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
( @, V6 T6 k3 s$ m6 T! k(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。2 a. B% e0 \( i! I) \
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
* R% C; N' a2 z0 T3 C药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。0 r+ P% y$ ]& G' Z/ [, {1 m4 N3 m
4 背景:
) m- Z- U" w, o3 _克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
* S1 \" D# X" s) P& R4 h方法:
) X4 D4 [% D( g6 A对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。) u0 H M4 i( o' B
小组结果:5 |5 e6 d" C* n- k" }/ s
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
; e& ^, ]) N% v" i' o9 \+ Y最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的. a7 M0 ]/ u3 j" s. G4 t0 Q
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。0 g1 q, R$ Z4 m4 F4 b4 L/ n
结论:
j9 c: c6 K/ D/ I( G, a联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
5 Y7 }3 h7 M( Q" R# V! C(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
' H. L) x% ^9 d, B# b+ {* H" @http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
3 I) o8 d- C; X4 e4 E' Z6 k7 ?1 D, k- w一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
1 M& {' G. R3 W' h, v# {(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer8 {7 `1 c. {7 ` d
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491& K& M4 i' d- f1 g
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib; K N/ l1 M2 v. e. _
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 [) P0 d* f1 R% L
5.病人身体要求; `/ `6 @# p5 M
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
2 N, u- l1 O. M5 \, ]3 N9 L(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。/ A. o& ]2 `. b6 _1 A( n5 k
(3)血小板≥100,000/μL。
+ {. W: |& Q! q, |(4)血红蛋白≥9克/升。
/ \0 [+ y& h" I! c2 Y6 ]- H(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
; ]# {0 d- f/ v3 m Y(6)电解质水平(钾、镁等)正常。2 L* i' K9 @. Z1 U, y
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。. e" q9 @( X8 H" S$ U
(8)能够正常吞咽药物。6 i: D' M. T; Q! K; f6 V
6.适应对象2 R$ V0 Z- `! G, M& {2 }5 L1 R
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
8 Z: N! J: Q/ q' g7 z7 w9 [) g一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。( x5 W( D# L8 s
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling. o* Q9 j; Z% }5 q/ y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
3 v+ U7 N" s6 f 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
0 K9 w9 A1 X6 s2 m4 I(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
1 W Z! y$ M( ?' z( c* X; H( chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
7 K3 N! u# n8 `2 B 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,8 B; P. I8 _2 r) T p# ]; h
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
) @" R) j0 }% D( m5 l0 ^PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients7 k) k8 w3 h: S& R0 N
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB: R% Q, r9 `! w% r
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。& D- {' v2 }* c6 h% W
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
" { ?' ?9 o" q) ~9 wEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
: ^! |+ u2 H: z% |1 H1 D7 V4 uTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer., P, H: K) g# n& G) h, k
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
8 o' c* ~: s2 W+ B- bhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/# B; p$ J; w' M$ i1 @8 O; d; ~9 g* s
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
# E. {4 L$ F2 @(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。9 Q8 y6 m7 u2 M% e4 E
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/ J |7 J" N* v" g6 s& [BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 , O! @! Z3 V: f. X/ J: F# d( c: w: f' D
. C2 r" x* P" l& f$ Z本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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