PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] _1 v1 K+ B$ w% C# J
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3 B" U3 o2 u4 H8 @% W. X5 J PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明, i' O8 z, d/ B R+ U, V' N6 D
1.简介+ h, m* ?/ d% j
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib6 J5 I p- F' O% t+ U( t
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine - ~& \- X9 G) E- W& L0 d4 F/ k
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
8 i1 z5 @5 l/ w3 ^9 l6 z. p: s分子量:410.43 z" n+ l; O/ d, e3 e: t" `
研发药厂:诺华制药,Novartis
9 q7 j, d- @+ q8 r临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9( S" q; b& d, y I% b6 q
临床药:游离碱=1.1:1; R$ ^2 I) z+ l8 c& w4 t
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
4 k$ H8 k8 r2 p5 yhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813% b' [! ]% l, f2 J6 w5 a
2. 剂量和给药方法+ ]$ A/ Y, ^# l6 I+ U* K
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
! ]5 L8 b- E6 M a8 f8 D# J: \0 e d每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。3 ~! h* ?9 E1 D1 ]/ |
y; }/ b( c" d5 B1 h
3 副作用和处理方法
% k j# ]9 n- S8 \! @4 U' ]BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
1 N% s. T+ u: v7 l9 t4 R; ~ 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。) V% J' R8 m9 D/ _( ]4 K
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。; W) \# Y; R+ n5 F% E) ]
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
; h+ s3 Y! n5 [9 H, V, `(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
1 X. v( v1 ]9 \( F! m! B(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
& K" G7 _# ?, ?) t(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
: X, z H4 r7 o. p注:易蒙停的使用
5 ^8 s+ X# w( c4 P9 C9 F& C易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。, E1 W+ c' @9 a5 i, x+ W* Z
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。. M. k- t+ c! D8 e- s
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
5 ?7 o# {; ?, n# D* P注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。- a4 j! b9 N% w
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
! O3 d l" J* `4 ]+ Q3 I(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。% t& h6 C6 L7 L6 q d
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。* l; [! f' |# U+ i& C9 q
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。* O/ U2 b% b, u; |$ F7 M9 @
四磨汤口服液- ~% s. E, Q+ L) a
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。0 e1 i' i/ `/ P
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。" Q( n5 u2 C% R8 `5 w! [
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
" L5 ]! o9 `/ e7 @- _ Z(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
6 ^. g9 D1 m- N5 }4 N$ A* w(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
8 Z, ~5 A$ D) g% O5 p& }% K( `2 m(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。$ R+ H8 A" B3 E0 z( E; C k
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。. U9 C$ B/ i) L# r# z: ~$ j N
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。4 Y$ Y& G1 W6 r' t1 H9 q% X
4 背景:
: e- `0 }) O" t3 M/ E克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.8 \/ p7 c. r9 ~6 }
方法:
5 {3 V: J$ ]: A' w/ e9 d G对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
# n h* O* b6 S1 [0 l1 V0 \, s; f, S小组结果:" P0 g1 |& h5 g9 e9 M6 Q
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。0 r# w1 b% j4 q! ~" t3 w9 A$ w% J
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
2 I, m- L) g& U6 n, j. N9 KB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。3 j+ s. Y* i K: f9 U# K' Y
结论:
) M) @& C# a: e" h. h* g联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
) I0 m4 N: S3 F$ h5 S7 P8 e" C(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
: Z$ N" U% y8 U% @3 P1 c! K/ _http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
( ]" B1 {7 r5 ^8 |, J2 j一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
* u- [" x# t, u' i0 O, Q, N(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer- X" M2 C4 t& g/ \9 t1 r
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
" Y6 G( q: i6 o' a! O; X; J(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib% Q4 j, K1 M; ~9 k e. S2 m% R$ E
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
1 h2 a' \# e+ I. E, r5.病人身体要求
; ^( o1 j& ^! R(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
. e. F8 }$ A8 j- i: U(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
6 w* J' P* M8 s, Y( I# M(3)血小板≥100,000/μL。; e! a/ |+ V2 W6 k) |) n* n3 w! Q
(4)血红蛋白≥9克/升。; a6 K, ~" |+ i G4 R
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 H: x- x. l6 C: d5 o1 F4 m, o+ i(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
% O- d6 x+ z' K" n* E(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 P0 S5 i5 b( ?(8)能够正常吞咽药物。
. }/ K X% O8 Y8 U, _1 j+ M6.适应对象( R; P8 ]: q& C) Y
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。+ ]% F, Z/ @/ ~$ h4 X0 `) n2 T2 v) W
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
) j1 M6 }4 e: T4 i3 p/ o Q% `, jCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
* _9 t! c& u9 N! Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
+ h7 {$ w0 K: v 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
9 E5 C- S! d& T- _. C(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
; m4 p: {9 W h2 p" c- ghttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614! `' h _$ g3 t u& W' }( [' D+ y- K
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
- w" |( {0 v& n* p该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。/ q$ [" J5 P0 D# {
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
3 @/ J+ z& y- [% l: }; {http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
5 U6 F$ k. d7 D2 c8 t( \, {/ q( J(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。2 [0 x( b: k* h7 W! v$ f" m' z4 g2 r
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。- B2 I& X6 f& W& R! n
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。! w; X6 D4 } ]$ t& Y; u* A
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
: |6 j' f' [7 y0 mhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
& M5 P5 F0 M' R3 n. Uhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/+ f0 n5 c; |* a# x: o. m: C
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
; M; c) p3 d) b/ `; P( h4 d0 ](5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。5 |& r" Q* V7 A& p. }4 {4 r4 o
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% t! G7 H a) P1 }BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 1 p: n. r2 b- T3 u# V0 a7 }/ K
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 $ B W" |4 G6 S% H
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