PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] 8 _- U3 s a- X1 e0 ^5 R
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明+ c+ F; O$ j' F: u7 w
1.简介4 Z9 c% s; O, \1 W& [" ?! `# W5 u
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib( s( B2 G+ ~8 H; P/ n9 n. f
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine $ F& D' C5 X+ D: i9 [ F
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺! o2 {0 F$ a1 W, H7 |' N9 A
分子量:410.4# x; }; K# D/ [ K% [
研发药厂:诺华制药,Novartis
0 N+ d( \: S1 X2 P6 B C3 M临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9! G$ I) y: ~* r" t
临床药:游离碱=1.1:1. [3 ]9 G: u' N' t! K
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。5 ]( b. g2 p$ ~* x' b* _
# c: m0 P; p) G o T8 C2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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2 U- \7 {$ V5 Z8 JIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
; P/ I; a, X( E# Q! V, _http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813, K; t% r Y, P( v/ _ N
2. 剂量和给药方法
2 E) D9 H- V0 v4 @BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
; s. y8 l! I7 j, o" U每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。+ j1 ^* g$ g k+ a3 h# k$ E- d8 j8 L
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3 副作用和处理方法6 a( w3 N3 W. k6 L2 y- t- E. C
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
1 @" P+ d Y+ Y! a5 M( F 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
m4 M1 {+ O3 k, G' R 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。- [$ o1 S. \* s
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。/ J9 c! F d( n0 S2 w& Q
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。( w& Q& G9 s) F
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
* t# B% i s4 n1 m(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。/ V- c; B: i+ U6 s5 }# O9 l- K# F. Q
注:易蒙停的使用
* x8 q7 D; g. b% |; v易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。* _% ]2 Q6 p; O5 _& Q5 f8 L
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。8 o! \% z. i# Q/ d; U
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
- a$ u T9 p& G3 a- \' @注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。0 q6 O ?+ j B' E# V) J
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
. ` P6 e7 }. ?! H' m(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。$ q( d. E/ G$ l
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。1 ?8 t y" n2 B% Q/ ]+ Q# q
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
* b6 ~% q- q2 E+ v* i2 X' `, s四磨汤口服液
. s! B- \# d$ `! B7 B8 W甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: A: r' @% `0 j# I" B
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。% m9 q2 Y3 p# K
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
7 S% J4 z0 y4 v2 k5 k& s(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
! r) ]9 F$ Z# E(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
4 Q" q3 |- p! a(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
: g$ Y* {- [1 H/ F4 x1 q- z心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。8 P! B4 u. U6 v% z7 l
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。1 G& @4 D ^, }' Q) Q; z
4 背景:
( O6 k, X! @( t; y# S克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药." v0 S# b1 A/ w! j. D6 w1 ?: @+ O
方法:
. |" C2 h2 B" E& t, {& G对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
# q+ m, Q, L6 @5 J1 `, R2 g! ]小组结果:
; E4 J3 Q& g9 W, U2 n15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。! J" i' L( I: _6 C- c
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
( }2 g' U) @5 e: v/ i+ z0 q) {B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
/ f1 B' i$ a. R1 L结论:' S8 e: n( H, N: s
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
4 F+ v4 r' v! q$ ?! U(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors/ g' h$ I$ c' v4 Q1 c
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full3 A- N$ t, s9 A Q0 ?. u
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
m1 K7 C# s* f(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer, p5 V% s. @2 R U* \& j3 L+ y# }
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491" r t3 c$ L2 a( O
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib& A2 H* E8 {2 K- q
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872658 w$ w" E& r u1 l" b+ _
5.病人身体要求
0 {. c! z) r0 W; N% y2 a(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
# ]; ?; _$ u7 ~2 j: s. y6 }(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
* a; D7 @* ?" C- E(3)血小板≥100,000/μL。
" _ v4 {6 Z6 p# l% y; X% c8 A, m(4)血红蛋白≥9克/升。
( C6 _* |+ `: _& D5 a0 k8 s(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
& Y) T5 o6 a4 J, t# @) u+ c6 E(6)电解质水平(钾、镁等)正常。. j' `% q8 z& o1 Z/ }( R) A7 l
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
* f! I# N" d; t6 S(8)能够正常吞咽药物。1 ^2 k$ f! N" J- A# ^2 L, p
6.适应对象
- m5 c2 T( {8 Y% U- C6 ~(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
* b" w) }6 m/ r6 h; v* T# D一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
" T9 S7 O) y$ S B- I2 M: c; ~( DCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.( D' o% n0 M+ d: E1 t5 u, B# I5 ]' s
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231 i5 m* H Y3 G1 n& c; V
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
3 p. J4 W2 g8 r& }7 s6 W, b" N(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma& z) B7 d. Q7 n- Q" X# @9 @0 T: d
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614: p# |% w4 d& n
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,. v+ s% ^# ^( A8 D, v Q
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
' h4 H$ N' G6 O7 v b$ {5 NPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients- X$ x. p Q, K5 D6 O
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB* h& ]& _8 n' A! g8 a7 \! P
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。! A: U2 d+ K! G0 C' N
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
0 J% l9 D7 i1 CEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
9 }% j3 k$ j* _Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
8 ?( R% z+ q* S7 W* _http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474% V8 E8 y3 I( k& x' C
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
7 I; a S! y9 {3 f( x) c(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。: e$ m3 A1 j% A6 w2 w9 n+ [
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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9 C/ F) P$ a0 \8 P6 g3 J
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 ) I7 l$ M4 w- j. {3 j8 T. w
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