PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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" X2 {6 d0 a6 l; {* q% M; ~老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 7 e' c6 @* ^! ?5 ^
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
+ x- ~5 o" C7 ~3 X1 i3 \" ?1.简介' ]1 t' u& h3 C5 ~2 U* [) F
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
% |5 ^/ r) h* W) S# Q6 O5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ( S H& {& E6 w/ X8 ]
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
2 _/ D( j) ~$ g. N$ \7 b- ]分子量:410.4- p6 `) X5 q% R+ I [: \8 N5 t
研发药厂:诺华制药,Novartis/ ~$ ]2 ?& R5 n+ F* m5 s6 Y# A
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
: M, K; S$ s7 [( {临床药:游离碱=1.1:19 U# g& m; A; O5 D
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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) w, E' ~7 P2 \9 X& A) wIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.: I) Q) c" ]! s5 R
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
3 g' `& v' c) j2 I% M; U2. 剂量和给药方法
& G+ n& C7 r) g6 ^BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
0 S& R& \# t9 P8 n0 A$ v每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法3 @# i- W v5 {- V3 `3 }
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。. a) ]9 G) r( t* Q
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
8 {! E" \+ q* p. B/ g( m- Q 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
" I- h# w& T+ i/ S6 `) I7 {/ D: l P 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。8 V9 ~* W. o/ s9 M+ F
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。- e, ~( d- P. g( B
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
) y3 w) x) ]! t* ?(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。" {4 m+ d9 |3 {
注:易蒙停的使用8 X' V+ x) `" k4 r @* x& o
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
& |( Q) x( c8 a( U9 R. X若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
3 K; U% t6 e1 @6 g. I! c+ E( K避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。8 V$ z; O3 `+ n5 @7 K
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
6 r% _' ?" Y3 W2 _6 P! ^( U5 j其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。1 V* A5 ~0 M: w5 G' S. s" j* t
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
+ }, T4 V) |1 W- N5 z6 ^3 E! h(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
, b( o/ l( _9 }# c2 z- T(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
/ w- [" H: o2 ^: e0 N四磨汤口服液
# T, v/ I% }) l8 F! |5 H0 u甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。' ~' O m. N6 I! K3 F3 N* ]( ~
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
$ l! @8 q3 \ K乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。; i7 m4 a# G, H: M& z# k) l
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
. c) x8 U5 i& S+ A(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
. |3 p; ~: P) I(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。* Y& q6 g1 L4 n0 b
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。2 V ~% }* m$ r" p* e
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。0 |' _ S$ Y7 Q# u6 {* Y
4 背景:
' Z+ c6 s- y# W) c3 I/ |$ @4 ]: {, @克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
7 g5 |% ^" z( L D0 d方法:, ]- H+ I) o+ B- F6 L3 i% o. t
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。 [. Q7 v9 T4 S( y0 Y. G
小组结果:' s7 j, M) z: C: y' c9 ?: w- {
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
; k& Q1 F- y) Y5 @8 S7 C/ n% `最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.; N" s: H, F4 D
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
S" i; ~$ A4 B结论:
( k& {7 ?6 R. a' P* k* t联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
1 R3 ~. b0 Z {6 O7 i(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
. I( Z0 x% }/ ~# U3 ]8 Nhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
( z* q8 I7 L# e/ X J6 c8 t一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
3 w) Z& Y5 [; s: x0 { ~$ ~/ O(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer( R( C1 n/ ]" N; }* k4 R5 N9 T! [
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' J! f$ m7 N; b# d& }7 o9 ]$ R" }
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib7 G8 b; h/ ]* f# `; h7 H( S
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
+ M" S% n: {7 o* `! \/ J r) l5.病人身体要求
) Q4 Z( ]1 G! K$ |5 l/ v% b(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
4 |" t. j$ B$ a4 A4 L(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
* _" d* M0 x/ T, F(3)血小板≥100,000/μL。
& w A# k. p2 _(4)血红蛋白≥9克/升。
1 E9 S) m( H3 G(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 |$ S+ E8 A% T(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
0 [. p% W5 w/ g4 K; s$ j(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。1 Z/ o7 S2 Z, l E0 `/ |" {
(8)能够正常吞咽药物。
4 S. Z, H$ q6 H1 X7 c6.适应对象
/ s) m& ?$ ^5 q( @' {(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。2 M a' R( J- |+ {- ]
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。/ h/ o# C. W, n' S9 [
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.5 h. x8 E' W& L( }4 i4 V
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231' V+ A# ~+ o. n6 U$ c5 @6 q* w
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。+ |; {8 [1 P3 v9 z; E
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
4 D( r# m3 G. y+ [6 m: L' chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614! L! f8 ]6 K e- ?4 ~) p
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,1 _ f \# {/ M$ l% ?' g) @
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。% s/ |6 P# G/ S. v% Q& S
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
( g( `7 E0 d! F* j/ t6 }" b& }http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
# \7 j! X. y w# e" O(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
4 R/ S# R z$ K. o0 K( w(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。* Y& _6 {+ {/ ?& s0 Z! m
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。9 p" c8 n3 ^3 ]2 ~+ }
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
9 m5 ]' @+ r4 @: W# k* Ahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474, j% @0 |4 D' V/ R, m
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/ V/ [" x$ b6 \2 X! G0 V( c& |3 E) N
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。+ M# `6 Y- C" R+ `' b1 |. J
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。3 G% b7 ]8 M4 z4 v* t7 F+ W
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4 ~ N/ v/ J4 y* [6 q
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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9 R( a) y: k! G: n! a) j1 Z) a本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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