PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
" ]4 p" e7 z7 [9 h; Z9 V- ?4 P1.简介
. M3 V, S, \ F7 I& t英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib+ j4 i. }0 ^! A, [" O3 y+ L) K' {: |) R
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
+ V& y( ?) k; W$ _2 ^- U中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺, n, Y& J$ K; H' v# k. F
分子量:410.44 J/ O" M' O8 ]( a6 g
研发药厂:诺华制药,Novartis. j& r) u5 n/ L- a) v& I
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.94 n- J+ w, Q4 ?7 E& s& r9 e) i; z4 j
临床药:游离碱=1.1:1
7 \. [. {6 ?. O6 aPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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0 M; n- R3 o5 e2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ! l1 i v2 A$ [( N& D, d/ E5 O/ \
& }" \# d& D+ C$ S$ G0 mIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor./ U8 i4 `3 D K; ?5 o! Y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888133 v1 y: O6 W4 ^+ g
2. 剂量和给药方法
; t/ r4 J2 q5 Z; Q% ?) z! tBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。$ Y2 I* d& u2 Q, s7 z
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
; H: B4 w7 U4 M }( R4 `; o& h
1 k' q( q- Z8 F: }% ^1 @; I 3 副作用和处理方法/ [6 t5 y% P$ i9 i% T! l$ p
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
" l( O: |% I+ P$ y4 t- b 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 o: K7 }" B8 a. o! y' H9 k
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。+ Z; o+ z, D7 R3 _9 u/ U: q; C
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
) ~9 x5 w! |9 J$ b, A(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
8 i# B, ]& d: e o( ](2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。5 c8 `" Y6 c+ _# R- u" a
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
& M( u e4 ~! B4 z. o注:易蒙停的使用
- e5 a8 t( \& i7 s+ ?易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。; j& n9 Z$ `2 q1 N
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。/ l1 r- n* S7 t( s
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。4 b: k0 F' o( j% I# T
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
R8 S9 w( z4 Y其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
8 V* X; x0 a' I) M7 Q! Z B(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
' B. q1 D+ L5 i' }1 I* c) e(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
; N. q9 {1 f0 s4 b2 @(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
6 e- Q8 q4 g- W1 u6 M4 k/ J四磨汤口服液 E1 ~1 N: g7 a3 H
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
$ L; ~+ a* i" d3 e, A$ W地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。2 F8 i& k/ ~, U0 G
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。* r) z7 N* h& o
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。5 j! n8 V' c4 V% K4 ^
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
4 ~( g7 B& S* _! b, ]- c(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。" H/ A7 |! `6 V3 Y+ Q
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
' l# H& X; S: L' m, C药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
8 N; ] V1 b- Q' Q6 i9 l d6 z4 背景:4 |0 c. B. Q" G& ]& ]
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.& L6 u" T g' o; z
方法:1 H& ]7 c' E7 Y. ]* e' l" F6 d
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。! D& E6 Q' z- r: M1 U; Y
小组结果:* Y) y2 Z; a8 J! k* K
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。6 n2 m9 _2 T. Q6 |0 `* t
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
* {" C" v+ W" ~: S4 H6 GB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
# k$ F: [& D+ ]2 x# @( o- m2 n结论:
, h) V' B% D! b/ w3 e8 P! n" l- k联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
; ?( ^* \' o; Q(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
5 }7 D/ b) L% ]1 T+ X$ s- m( _8 l' Chttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
( @ S& ^2 M+ `# i2 l0 x% d一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
, B, f& S& V' J6 |; Y(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
' G$ g, Q, t$ R. Z( ehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
) H" g0 T. r* F' ](4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib+ X9 r' ~" k* [8 Q6 E, T: D- M7 a
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
# ^; d, w6 W( {3 B. P5.病人身体要求+ t- \9 E+ S* Y$ h
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
3 n. u6 ^9 q* Y' H$ G) D2 G(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
# P6 T$ \6 w' b) y( z' t' j6 V; ^(3)血小板≥100,000/μL。4 `% e5 L+ e- [/ m0 O$ T) r
(4)血红蛋白≥9克/升。. B. ] n' X3 u8 D7 Y! F
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。- x! B e) k5 a9 Y# A! i; X
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。% D" u0 }/ l/ h: |5 ]% H( m1 ~
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
5 l2 E& S+ K( f9 P(8)能够正常吞咽药物。
5 m7 M6 t: t( V8 a8 a& D6.适应对象3 O: q) z- n- d3 c/ A9 T
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
9 w2 [8 J I7 y" e d4 }/ d0 I, B一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。3 e7 E( X0 o4 r! S8 ~+ w
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.0 Y1 P" H" ?. f5 b& p) f3 S
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231& X# k# c7 g( \# g& H
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。$ P2 w. a+ l, [ n) G4 Y# v% h
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
. P; O Y4 m9 d" s( bhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614# P7 c1 K$ P! [3 ^% d" b9 l
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
# e7 N$ B6 }8 U该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
- `- d+ E+ n. U- \PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
& {; G2 }% x- rhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
) S N- l( f- T4 h& p7 Z0 ~' a1 R(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
2 a- b$ |( h* W W7 e1 @) s; P(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
0 m& }' F: s4 ?3 ^# OEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。9 K6 Q9 j7 d# i2 r
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.0 V6 ~/ K9 l* |4 r$ L% e% p% [
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204747 t1 c" t& f3 Y4 n
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
$ \" a6 S: ?1 ~: \% B& t9 H(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。$ S2 [! v/ L; D
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。1 ~% U; y3 L# Q8 W6 }
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9 w) `' c% j) t b9 mBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 6 L2 a k& f6 j. @& A: a, Y
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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