PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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1 X2 @+ Y4 a' k0 K0 | PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
: ] k1 L/ E6 c6 ]/ J1.简介1 a7 \5 o, M& }& N; s
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib8 q G2 R4 ^; m$ t; l4 ~, g5 i ]
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ) l' K# c: G1 b5 R
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
2 m% }) D$ D( D+ W9 r& H分子量:410.4' g |/ q, O5 U# n5 p, V, |
研发药厂:诺华制药,Novartis4 }3 a$ |/ V2 L; p
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9* g i2 H9 n/ B
临床药:游离碱=1.1:1- |+ I; j4 T* f# T6 a# V
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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+ M) |8 C f- x+ D8 S; G! u2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) ; y% ?) ^5 k. A9 T9 a
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
0 a6 m0 n" R3 S$ F6 l$ fhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813! M1 r4 n5 C8 {4 ?6 f2 [$ h
2. 剂量和给药方法
9 L) A; H. T! @$ f$ `BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
3 D, U, v6 q0 W4 i; O- P2 J每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。5 o' Z- K7 h/ X) i
& M3 K9 D: O6 R8 ^5 C$ T: \ 3 副作用和处理方法' A8 Q2 I: o6 V4 c" x- J
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。/ B6 p* t& X. a% C# n7 m
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 ` G$ A( t8 X1 S
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。+ ^" H" A2 i# C7 R
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
4 b5 i. {. r% _+ k5 H(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
8 c; _5 B3 j, I) r' }(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。* j% o5 b" b+ o2 @# K1 H
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
1 R1 y% R0 |4 k+ n+ R1 s; T注:易蒙停的使用
0 ?2 ?4 x2 M( i I( N- C$ E+ {易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
; g) M3 ~# ~* ?7 M3 S7 K K: E* t* R* P若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
' Q$ R) B4 l' c" G/ @避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
5 s' Q V3 x+ k7 b* @0 X7 U注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。. g# @# v' K" U, t# h3 ~
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
. `) P. _( Z2 a(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
; H, L2 M# C; B+ R(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
+ m5 g" s0 S7 P' N# n. E5 j) J(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。% K7 [$ ~' \) _. X. w
四磨汤口服液( v" O/ o$ k: A
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
) @9 I" n; |2 z+ b地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
2 V9 l8 L+ Y7 B8 X3 l& \乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
, o! R0 L: X! k! w# R(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。2 G0 O9 Y& p+ Y; z6 g& e. f; _
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。9 A& n. x. u7 F6 k5 A7 _; X
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
# H" r4 P' H* B W心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。: x0 }* y& n* }# B1 _" W* B$ t
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。1 E9 o( w! j; e( }) s
4 背景:1 X. j6 S) w' l% [7 w6 R) q
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
, I- J N# ^# K/ f1 H* J; q方法:
3 B/ L1 H4 a& [9 P/ j9 y4 _* _ M对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。2 Z1 V* p* C0 p9 m5 W; [( i
小组结果:& d M% E% C* ?) r
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。6 i4 Y2 Y: N0 U* ~- U' A$ o
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
" g4 ^" G3 O! \: |) y# aB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。! E4 h7 ^! W* B$ D. ]. Q% I
结论:4 M, z5 M/ L5 k! M
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
7 O, |+ _" F) ]# B2 L0 \- U- U9 C8 y" h(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
a7 K c- G% i; }/ U) D. B% Hhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
0 P2 G! e: ?7 {一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。: ] m6 ]9 S$ w' M( m3 b% B
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. _9 Z1 _4 r' S L M# c
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
: t- ]; s, n# M9 x( l' h(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib2 y2 O8 y6 m. o1 y
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
: d- N( K2 D' |: c" }5.病人身体要求
* Z" ^ p2 Z2 ?- @" J(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
! q; y. C1 C, G! p M% ` \1 L: y(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
9 s+ x: K0 M. w) o4 t1 K' X4 P4 b(3)血小板≥100,000/μL。8 x* r; l" w4 q% h9 e" x) k" m5 F
(4)血红蛋白≥9克/升。
3 O( b! \* r6 R# L+ b1 O( ](5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
; i1 d+ }9 U% ]& z" ~9 k! Y6 z* z(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
! H1 U, I7 U2 Q% n(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。; S+ W. U( @" y; q: n
(8)能够正常吞咽药物。; T% P( r: ^8 Y. T
6.适应对象( x& i/ g4 }$ E$ ?
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。( o, p; Y3 B- y
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
6 U H- E% c+ ?2 x( KCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.$ `0 c1 v$ U; y- H1 c
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352317 u) ` z8 a% q7 R/ n* G
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
: s m: |$ {0 O(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
* W) Z i8 `+ o) k8 N* ehttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
/ X6 [ U0 ?( i( ?% a; ~$ T. o5 c; K 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
! ]; F+ G" z8 P: \: ~' c该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
" h) S3 z( t7 t! r- L! C% S0 WPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients: z. z0 Y! l9 l; l
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB- O9 J b2 W9 P1 h& }1 t7 |" n: v
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
. A' n) @* ^6 T ^4 G! f1 e(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。, \- c8 F- h9 @& N1 r
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
& B" Z; t. d$ d5 hTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.% A$ [5 ]" z. W* ]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
8 ?3 \; z' d: r4 A& I: x+ T* m1 ahttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/8 e/ B8 z4 Y5 g
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
- r3 ~4 i+ W( N$ y$ H/ }2 _(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。% k9 H% p2 r% R! Z' i/ c2 P
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3 H/ H9 P( c% W
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 0 \ k% G2 b5 f/ X
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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