PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] . c4 j' ]. d4 y# Q
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j5 E9 y: l3 g# j% ] PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明3 y0 A5 |8 t8 @2 }& ~8 x& W5 ]: I
1.简介
8 u' v; p6 ^0 H% P8 ?英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
' Q# ~$ C& {2 Z2 \5 F- @' S' c( h& [5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ' [8 w1 a) V# a" c1 a, j' @
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺2 u: w' f W6 z* U
分子量:410.4
# H8 n* q2 {9 `$ h) L- j研发药厂:诺华制药,Novartis! B; u7 [' P3 K( Q9 n
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9' e$ C+ A+ I3 n n' \8 \+ g4 ]7 ]- g
临床药:游离碱=1.1:1
, X' D8 J2 m% O+ l2 N8 gPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
. n& E" F+ M. U& a7 O- S) \% uhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
: ?7 O7 ?$ W" d" n+ e% o2. 剂量和给药方法3 z$ l: E* N0 Q; ]/ G+ O/ v
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。1 u; N1 [6 s. C
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。$ ?- ^8 ?; m& e1 ] B
4 ` G4 e/ A" S5 f$ | 3 副作用和处理方法
! K! A; O' e2 s `+ KBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ ?9 o( P. |! G4 @% o5 x' l! {( k 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。8 R* G' m2 `! \( m
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
$ n( J: `3 Z5 I) w* b7 V/ f 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
& b7 q' h+ W* x, b( ?0 l; y(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
; R* o' i5 ^4 m, b" @" c& l* l(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
* ^2 r: H1 K2 v+ I0 V8 o" _(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。6 B" w2 i5 V0 s7 x. C5 s3 h
注:易蒙停的使用. Y8 f2 l6 k- Z) o
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。: {+ Y5 H% T' `3 ?) k- Z
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
$ ]# |; i2 [) a7 b4 P& M4 v; g避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
s5 u# ]1 [5 Z; V. k注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。, b: n* v; p& H' X/ @$ t3 G7 t
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。5 H9 F' j) E0 W. t1 T0 A# v. _
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
" Q5 D/ k) s1 O3 N4 |& @(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
- j7 i0 H8 o/ {) T(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
9 `, r8 X0 s* g- Y9 o* e+ n6 ]四磨汤口服液
0 y& g) L! u! J: f$ _; a甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。- l% U# \9 o+ d: ~; m
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
8 ?7 q3 A0 M/ H0 m0 W; g乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
1 ^+ c: H& [7 }2 K; k' A' g6 ^(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
5 h; B% D: o. }# s, `' s(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。- o0 c; C/ h1 w
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
2 D( a+ d+ j- ]0 q5 c4 f" ?! V0 z心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
7 [+ c! B" q/ f/ |8 S: J药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
* t. |/ p! Y$ R5 _3 _4 背景:* A2 B' l7 u; i5 p# K
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.2 q8 U% q7 h& G7 a
方法:
4 [' u& t9 N+ Z对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。) `; F! Z/ n; T" Z
小组结果:
3 X0 \- k) w+ i: d1 o15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
4 b5 d4 g+ g4 R' ^ T0 S最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.! z0 R* F5 x# m9 u/ q! U2 V
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
( F. ]4 q! q+ a9 v# R! a结论:
! n- I& K( y6 ?5 ]% C Z8 x联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702969 c, [* V9 d( \+ |7 Q
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors/ X- r6 r9 ^/ ^& c! s' W
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full% C& X5 }9 X! l
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。 n) o+ T6 d! @9 p/ Q* _% \
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
6 m3 `* L9 J8 _& |; c4 n" N9 Qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
8 |7 Q! ?/ ^4 ^6 D5 ?- U- {(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib+ \0 f- l. i% k4 N0 T2 n' _9 {# T
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872658 `" h, O# q0 u7 s% _3 z
5.病人身体要求
' p/ y' L8 k, j" @(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
5 b' W v4 b: a& m3 E' Q(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
0 o8 D6 _5 O1 G& j% Z(3)血小板≥100,000/μL。
& D1 L* K7 m% a% v5 f(4)血红蛋白≥9克/升。
$ a" K( j# W7 `2 ?(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
( u" e+ I6 a: q2 M* }5 [(6)电解质水平(钾、镁等)正常。9 m" }, \, H& q
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
3 M* d/ t9 o& ^8 m2 k& n(8)能够正常吞咽药物。2 @# d+ ?: ?" z9 S* e2 |$ r. |+ y7 [
6.适应对象- d: ~, Z9 h* A; G8 l: {3 V! G9 f
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。7 U, M# W* y V1 \
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
$ u4 P2 V! G6 S% O( G( b9 GCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.) a" I& s. O2 Y9 y) o
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
+ Y, H- ]! H" |: g: y7 C% p+ E 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
) l, ?) Z/ y/ P6 D+ t' m- }(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
9 u/ C& C3 c% s. Rhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614. R* H9 O o- ?2 j7 N2 T. R3 n
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,7 Y U @; h6 q7 x
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。3 [# a4 O; |2 y6 _
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients& F6 z6 ~* m) i, G
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
2 o! L, O; j! F" W* Z(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
) J* z3 J- g$ E2 D% ~(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。8 q7 q# X1 l5 r; a2 T: f6 m. ^
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。# P& x* m( g3 O
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
8 S% u( @4 ]& X% c+ `7 f: N* Vhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474+ |5 e. D d4 B* l$ h% o0 `. m
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/$ v4 w5 P/ V, }7 e7 o
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。% D3 i% |" e% W. L9 K+ x
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。3 f# Q% Y/ I y# _ l) H9 E P
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9 W( I; d$ n! a) U+ lBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 , _4 M2 X3 \) C& t2 F
# p) L# @5 L t/ K, T本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 ! O+ u" d2 U# `/ O, g
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