肺癌：现在及未来的靶向治疗

肺癌：现在及未来的靶向治疗

原创 2016/11/15 癌度 翱宇
肺癌是发病率最高的肿瘤，癌度对肺癌的相关文献研究和科普将会一直进行。癌度致力于帮助患者和家属获取相关信息，在最恰当的时机做出恰当的决策，获取更好的可能。

认识肺癌
肺是一个位于胸腔的锥形器官，当人吸气时把氧气带入身体，呼气时把人体的二氧化碳排出。人有左右两个肺，分别位于胸部的两边。每个肺由支气管与气管相连。左右两肺各由一条斜行的叶间裂分为上、下两叶。右肺上叶又被一横行的副叶间裂分出一中叶，故左肺为两叶，右肺为三叶。一层称为胸膜的薄膜包围着肺部。

肺具有柔软的、海绵状的构造，在呼吸时可以伸展。肺的内部就像树的枝杈一样。支气管不断分枝，越来越细，最细的分枝称为细支气管，比头发还细，每一条细支气管末端是一团细小的被称为肺泡的囊（见下图）。肺泡行使氧气和二氧化碳的交换功能。

图：肺脏的构造

据统计，每年全球新发肺癌180万。肺癌的5年生存率约为4-17%，这与发现时的分期以及地理区域有关。肺癌分为两大类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为非小细胞肺腺癌、非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌。目前靶向治疗研究最多的非小细胞肺腺癌，非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌有相应的临床试验药物。小细胞肺癌的靶向药物目前看来还比较远，不过小细胞肺癌对放化疗很敏感。

肺癌初诊后，后续的治疗大致遵循以下的步骤：
1.        首先确定原发灶是不是肺，即是否可能是从其他器官的肿瘤转移过来的，这可以通过病理活检观察肿瘤细胞的形态、蛋白表达水平等来确定，确定是否原发非常重要。
2.        其次是对肺癌进行分型，即是属于小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，非小细胞肺癌三类中的哪一类，肺腺癌、肺鳞癌还是大细胞肺癌。
3.        第三要确定基因突变情况最好将免疫组化也一并做了，尤其是肺腺癌要着重把所有可能有靶向药物的基因都检测一遍，最开始检测一定尽量使用组织样本。根据基因突变情况来判断是否可以使用靶向药物，免疫组化对EGFR、HER2、VEGFR2、MET、PD-L1等做个检测，看看这些蛋白的表达情况，看是否有对应的靶向药物以及PD-L1的适用情况。
4.        最后是使用综合的疗法进行积极地治疗，及时监控耐药的蛛丝马迹。
如果肿瘤标志物CEA等敏感，每隔一个月在固定的地方检测CEA，观察肿瘤标志物的变化趋势以判断是否有耐药的症状，肿瘤标志物不敏感则需要做CT以及每天的体感记录。另外配合其他替代治疗措施如气功、瑜伽和冥想、适当运动和饮食等积极调理。

肺癌的早期诊断
肺癌的早期诊断目前没有较为稳妥的技术，常规体检的胸片对于发现肺癌无太大助益。国内外目前认可的是对高危患者使用低剂量CT，高危患者的定义：55岁以上，每年抽烟≥30包。低剂量CT筛查出较小的结节也不一定都是肺癌，而且CT还存在一定的辐射性，且成本较高，不适合作为普筛手段。而且低剂量CT筛查具有一定的假阳性，如果很小的结节在每一年的检查中没有大小变化，一般倾向于观察。未来如果可以把分子检查手段，如肿瘤标志物、血液循环肿瘤DNA，循环肿瘤细胞计数和低剂量CT结合起来，可能有望提供肺癌早期诊断的检出率、敏感性和特异性。

癌度请您看下图：国内外几个大型的临床试验，使用的都是低剂量CT，这些试验入组了几万名受检者，连续跟踪很多年，可以看出来筛查出的早期肺癌比例约在1%以下，而且I期肺癌比例很高，都在60%以上，I期没有发现转移的肺癌治愈率是非常高的。因此癌度提醒您，如属于高危人群，确实感觉不适就做个CT吧，胸片不大管用。


图：临床试验中I期肺癌的诊断比例

这一次癌度通过柳叶刀杂志最新的一篇文献，来给大家梳理下肺癌现在的治疗措施和比较新颖的靶向治疗手段。

早期肺癌的治疗
目前，手术是肺癌治愈的唯一手段，即在肺癌发生转移之前就手术切除原发病灶，但很多时候肿瘤在很小的时候就发生了转移，因此没有办法保证I期肺癌可以100%治愈，因为没有人可以承诺100%没有转移，虽然影像学看起来很小，而且其他脏器没有发现转移灶，但仍无法100%排除。总而言之早期肺癌的五年生存率还是要好很多。下面是几种肿瘤分期的五年生存率。
        临床IA期，五年生存率为77-92%；
        临床IB期，五年生存率为68%；
        临床IIA期，五年生存率为60%；
        临床IIB期，五年生存率为53%；
试验分析表明，IB至IIIA期患者在手术后使用辅助化疗可以获益，在五年生存率上可以有5.4-6.9%的提升。但是早期肺癌患者辅助使用贝伐单抗对于生存获益没有影响（ECOG1505），非选择的早期肺癌患者使用EGFR的靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼也没有生存获益。对于存在EGFR突变的早期肺癌患者使用EGFR-TKI的研究正在进行中，ALK靶点的早期肺癌患者亦是如此。因此对于早期肺癌患者，使用贝伐单抗、EGFR的靶向药物需要仔细咨询医生再决定。

对于I期肺癌患者如存在手术禁忌症，或者排斥手术，可以考虑使用大剂量立体定向放射外科，对肿瘤病灶进行局部控制。一些II期临床试验研究表明立体定向放射外科的5年局部控制率在85%左右。

IIIA-B期的局部进展期肺癌一般不适宜使用手术切除，常规的是使用顺铂、卡铂等含铂的化疗，配合放疗进行控制。

晚期肺癌的治疗
晚期非小细胞肺癌患者的治疗进展很大程度受益于分子检测技术的进步，约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以找到潜在受益的靶向药物。对于年轻的、非吸烟的腺癌患者，找到潜在靶向药物的概率较大。没靶向治疗机会的肺癌患者一线治疗方案仍然是以铂为基础的化疗，也可以添加贝伐单抗。需要注意的是贝伐单抗不适用于非小细胞鳞状细胞癌，这容易导致较大的出血风险。最近发展起来的PD1对鳞状细胞癌较为适用，其他肿瘤类型也有相应的临床试验。

目前分子靶向研究和应用较为成熟的非小细胞肺腺癌，也是靶向药物最多的肺癌亚型，下图是肺腺癌的基因突变和对应的频率。需注意的是亚裔患者的突变频率有一定的特点，EGFR基因突变频率更高。

图：肺腺癌的驱动基因突变和频率（中国人的EGFR突变频率更高，在40%左右）

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