张玉蛟|免疫治疗联合SABR,可有效治疗肿瘤吗？

传统放疗除了具有较强的杀伤肿瘤的效应外，还可激活宿主免疫系统。放疗可调节肿瘤表型、增强抗原呈递和肿瘤免疫原性，增加细胞因子的产生并改变肿瘤微环境。联合放疗与同样可激活宿主抗肿瘤免疫应答的免疫治疗药物从理论上讲应是非常合乎逻辑的一大进展。立体定向放疗SABR（国内普遍使用SBRT，sabr在英语中有刀的意思）的临床应用不断拓宽，那么消融放疗使用的剂量是否也能刺激免疫应答呢？假设真的如此，那我们是否可以通过联合免疫治疗与SABR来放大这种效应呢？带着这一前瞻性的问题，这篇文章首先展示了SABR治疗后免疫系统活化的基础和临床实验证据，然后进一步探索了两大利器SABR与免疫治疗联合作用即ISABR的有效性，最后为未来临床试验探索ISABR提供了指导性的设想。

放疗几乎可用于不同阶段的全部肿瘤的治疗，传统医学仅侧重在靶区通过局部放疗引起不可修复的DNA损伤来直接杀伤肿瘤细胞。2010年研究表明放疗可损伤小血管的非恶性表皮细胞，进而影响肿瘤细胞的营养供给，更有趣的是大量研究表明局部放疗可刺激系统性免疫反应，增强肿瘤细胞的免疫识别和死亡。射线照射后，肿瘤细胞可释放大量的肿瘤相关抗原（坏死和凋亡的细胞和肿瘤碎片），从而引起特异的肿瘤免疫应答反应。此外，放疗还可造成肿瘤支持基质的破坏并加强免疫识别。还有大量的研究涉及免疫调节等机制，详细作用通路见下图（说明图）所示：


SABR可通过诱导肿瘤细胞死亡、调节免疫细胞表型、正常化肿瘤畸变血管来改善氧含量及药物输送。细胞死亡后，释放的肿瘤碎片和相应的危险信号、肿瘤相关抗原TAAs和炎性细胞因子被树突状细胞识别活化，抗原呈递至免疫系统细胞。进而产生了多克隆抗原特异性T细胞，其中一些能攻击放疗区内及远端的肿瘤细胞；这一反应可被其他系统性免疫增强形式强化。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）、DAMP（损伤相关模式分子）、GITR（肿瘤坏死因子受体家族基因）、GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）、IL（白介素）、MHC（主要组织相容性复合体）、PD-1（程序性细胞死亡受体1）、PD-L1（程序性细胞死亡1配体）、TIM3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3）


随着技术进展，立体定向放疗SABR使得高剂量的局部放射成为可能，广泛应用于肝癌和肺癌的早期治疗。SABR每次照射剂量>5Gy，高度适形，极大降低了周围健康组织受损风险。大多以前的研究关注常规的分割方式对免疫系统的影响，但是张教授团队的初步研究观察到这一反应具有剂量依赖效应。消融放疗不仅能直接摧毁肿瘤细胞，还能诱导这些被杀死的肿瘤细胞成为原位的“抗肿瘤疫苗”。据此，张教授的团队称其为ISABR（同时或相继使用免疫治疗immunotherapy和SABR）。

临床前期证据

多项临床前期的动物模型研究显示在照射总量相同时，较之多次小剂量分割，高剂量SABR治疗后出现免疫应答活化，且免疫活化具有剂量依赖效应，张玉蛟教授2014年发表的研究显示免疫系统的活化还与照射后免疫应答的时间有关。这些基础研究主要关注SABR的免疫调节效应，SABR与免疫治疗药物的协同抗肿瘤效应也在一些临床前研究中有所显示：免疫检查点CTLA-4、PD-L1等（功能分类详见下表），主要抑制T细胞活化及抑制抗肿瘤免疫应答，研究表明这些免疫检查点通路在许多肿瘤中都有活化，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸，因此免疫检查点抑制剂成为抗肿瘤研究的一大重点。在加入这些外源免疫治疗后，即ISABR治疗，会进一步增强免疫活化，降低淋巴结侵犯和远处转移，改善肿瘤控制率和总生存期。

相关问题可联系新加坡泰和国际中国办公室